SIOP HR-Medulloblastom

Autor:  Julia Dobke, Zuletzt geändert: 28.08.2024 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e274729

SIOP HR-Medulloblastom AN INTERNATIONAL PROSPECTIVE TRIAL ON HIGH-RISK MEDULLOBLASTOMA IN PATIENTS OLDER THAN 3 YEARS (Internationale, prospektive Studie zu Hochrisiko-Medulloblastomen bei Patienten im Alter von über 3 Jahren)
Erkrankung Hochrisiko-Medulloblastom
Art Internationale, prospektive Phase-III Studie
Fragestellung / Ziel

Primäre Studienziele

  • Evaluation, ob sich das Überleben von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko-Medulloblastom durch eine der folgenden Therapien im Vergleich zur Standardtherapie (normofraktionierte Radiotherapie) verbessern lässt: 1) Hyperfraktionierte, akzelerierte Radiotherapie (HART) ; 2) Hochdosis-Chemotherapie mit Thiotepa gefolgt von normofraktionierter Radiotherapie
  • Evaluation, ob sich das Überleben von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko-Medulloblastom nach Applikation zweier unterschiedlicher Erhaltungschemotherapien unterscheidet

Sekundäre Studienziele

  • Die Untersuchung von Spätfolgen der Behandlung und deren Einfluss auf die Überlebensqualität (Quality of Survival, QoS) inkl. neurokognitiver Funktion, neurologischen Einschränkungen, endokrinologischen Einschränkungen, Hörstörungen und dem Auftreten von Zweittumoren
  • Die Einleitung prospektiver biologischer Studien zu Hochrisiko-Medulloblastomen mit den Zielen: 1) Verständnis der biologischen Basis von Hochrisiko-Medulloblastomen; 2) Identifikation und Validierung prognostischer biologischer Marker; 3) Identifikation und Validierung molekularer Zielstrukturen mit therapeutischem Potenzial sowie assoziierten prädiktiven Biomarkern
  • Die Durchführung prospektiver QoS-Studien, Toxizitäts- und Pharmakogenomik-Studien mit dem Ziel, die klinischen, patienten-spezifischen und tumor-spezifischen Faktoren sowie genetische Varianten und deren Zusammenhang mit frühen und späten Nebenwirkungen der Therapie und dem Überleben besser zu verstehen
Therapie / Studienarme

Alle Arme

Zwei Zyklen postoperative Induktionschemotherapie (Carboplatin/Etoposid über ca. 6 Wochen).

Randomisierung 1

Arm A (Randomisierung 1):
Konventionelle Strahlentherapie (Start 3-4 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie):
Gehirn: 36 Gy
Rückenmark: 36 Gy
Primärer Tumorboost: 18 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen

Arm B (Randomisierung 1):
Hyperfraktionierte, akzelerierte Strahlentherapie, HART (Start 3-4 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie):
Gehirn: 39 Gy
Rückenmark: 39 Gy
Primärer Tumorboost: 20,8 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 59,8 Gy in 46 Fraktionen

Arm C (Randomisierung 1):
Hochdosischemotherapie (Start frühestens 3 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie): 2 Zyklen Thiotepa mit anschließendem autologem Stammzellrescue, Gesamtlänge ca. 4-6 Wochen
Strahlentherapie (Start ca. 6 Wochen nach dem 2. Zyklus Hochdosischemotherapie):
Gehirn: 36 Gy
Rückenmark: 36 Gy
Primärer Tumorboost: 18 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen

Randomisierung 2

Arm D (Randomisierung 2):
Die Standard-Erhaltungschemotherapie startet 6 (maximal 12) Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR; Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 36 Wochen.

Arm E (Randomisierung 2): obligat für Patienten, die bei der 1. Randomisierung in Arm C randomisiert wurden):
Die Temozolomid-Erhaltungschemotherapie startet 4 (maximal 12) Wochen nach der Strahlentherapie. Temozolomid wird oral in 28-tägigen Zyklen für insgesamt 6 Zyklen gegeben. Gesamtlänge: 24 Wochen.

Einschluss-Kriterien

Einschlusskriterien für die Studie und Randomisierung 1 (R1):

  • Referenz-histologisch bestätigte Diagnose eines Hochrisiko-Medulloblastoms jeden aktuell definierten Medulloblastom-Subtyps. Das Vorliegen eines Hochrisiko-Medulloblastoms ist definiert als Sonic-Hedgehog (SHH)- oder non-SHH-/non-wingless-type (WNT)-Medulloblastom mit mindestens einem der folgenden Hochrisiko-Merkmalen: a. Metastasierte Erkrankung (M1, M2, M3 nach Chang); b. großzellig/anaplastische Histologie (analog zu der WHO-Definition von 2016); c. Vorliegen eines relevanten Resttumors > 1,5 cm2 nach erfolgter Tumorresektion in Kombination mit weiteren Hochrisiko-Faktoren; d. Vorliegen einer MYC- oder MYCN-Amplifikation (ausgenommen MYCN-Amplifikation bei Gruppe 4 Medulloblastomen, wenn keine anderen Hochrisiko-Charakteristika vorliegen); e. SHH-Medulloblastom mit somatischer TP53-Mutation
  • Bestätigung der Diagnose durch eine zweite etablierte Methode; in Deutschland ist dies die Methylierungsanalyse. Es muss ein Konsens zwischen erster (Immunhistochemie) und zweiter Methode (Methylierungsarray) bestehen.
  • Alter zum Zeitpunkt der Diagnose ab 3 Jahren und unter 21 Jahren. Der Diagnosezeitpunkt ist als Zeitpunkt der ersten Tumoroperation definiert.
  • Einsendung von biologischen Materialien inkl. FFPE Tumormaterial, Frischmaterial und Blut (siehe Absatz 4)
  • Keine vorangegangene Behandlung aufgrund eines Medulloblastoms außer der Operation. Ausnahme stellt die Applikation eines Induktionsblocks Carboplatin/Etoposid dar, wenn die klinische Notwendigkeit besteht, eine Therapie zu starten, bevor der Studieneinschluss möglich ist.
  • Adäquate Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin bis 1.5 -facher oberer Altersnorm (Ausnahme: bekanntes Gilbert-Meulengracht-Syndrom), ALT oder AST unter der 2.5-fachen oberen Altersnorm
  • Adäquate Nierenfunktion, definiert als Kreatinin unter der 1.5-fachen oberer Altersnorm
  • Adäquate hämatologische Funktion, definiert als: a. Gesamtneutrophile ab 1 x 109/l; b. Thrombozytenzahl ab 100 x 109/l
  • Keine signifikante Hörstörung zumindest eines Ohres, eine relevante Hörstörung ist definiert als Chang Grad 3 oder höher.
  • Keine medizinischen Kontraindikationen für die vom Studienprotokoll vorgegebene Therapie
  • Bei fertilen Mädchen und Frauen (definiert als Zeitpunkt ab der Menarche): negativer Schwangerschaftstest
  • Zustimmung, eine wirksame Kontrazeption während der gesamten Therapie zu gewährleiten.
  • Schriftliches Einverständnis der Patientin / des Patienten und/oder der Eltern / des gesetzlichen Vertreters

Einschlusskriterien für die Randomisierung 2 (R2):

Einschluss in die SIOP HR-MB Studie und Teilnahme an der Randomisierung 1
Behandlung im Rahmen der R1 mit: i. Arm A (Normofraktionierte Radiotherapie) oder ii. Arm B (HART)

Ausschluss-Kriterien
  • Nachweis oder hohe Wahrscheinlichkeit einer Keimbahnmutation in den Genen TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2 oder BRCA2 bzw. jeder Nachweis oder jede hohe Wahrscheinlichkeit eines DNA-Reparatur-Defekts.
  • Nachweis eines Medulloblastoms der Gruppe 4 mit MYCN-Amplifikation ohne Vorliegen weiterer, oben definierter Hochrisiko-Merkmale
  • Vorliegen eines β-Catenin-positiven, CTNNB1-mutierten, WNT-aktivierten Medulloblastoms unabhängig von anderen Hochrisiko-Merkmalen
  • Patienten mit einem postoperativen Resttumor >1,5 cm2 ohne Nachweis weiterer Hochrisiko-Merkmale
  • Chang-Staging M4
  • Hirnstammtumoren oder embryonale Tumoren in anderen Hirnregionen
  • Vorangegangene Behandlung eines Hirntumors oder einer anderen malignen Erkrankung
  • Medizinische Kontraindiktion für Radiotherapie oder Chemotherapie. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer der im Protokoll verwendeten Therapien oder Supportiva
  • Schwangerschaft oder Stillen
  • Zu erwartendes Unvermögen, die regulären, vom Studienprotokoll vorgegebenen Nachsorgetermine wahrzunehmen (bei Diagnose bekannte psychologische, soziale, familiäre, geographische oder andere Ursachen)
  • Zu erwartende Non-Compliance in Bezug auf die Behandlung, das Management oder das Monitoring im Rahmen des Studienprotokolls
Patientenanzahl 850 insgesamt, 200 in Deutschland
Status Start international in 2019, Dauer 12 Jahre inklusive Nachbeobachtung
EudraCT 2018-004250-17
Eintrag Studien- Register
Leiter Prof. Simon Bailey, Newcastle, UK (internationale Leitung), Prof. Dr. med. Stefan Rutkowski (für Deutschland)
E-Mail s.rutkowski@uke.de
URL https://www.uke.de/kliniken-institute/kliniken/p%C3%A4diatrische-h%C3%A4matologie-und-onkologie/forschung/arbeitsgruppen/hit-studien.html
Kontakt

Nationaler Studienleiter

Prof. Dr. med. Stefan Rutkowski Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Klinik u. Poliklinik f. Päd. Onkologie u. Hämatologie, Haus N21 Martinistr. 52 20246 Hamburg Telefon +49 (40) 7410 58200 Fax +49 (40) 7410 58300 s.rutkowski@uke.de

Studiendokumentation

Susanne Becker Uni­ver­si­täts­kli­ni­kum Ham­burg-Ep­pen­dorf Kli­nik u. Po­li­kli­nik f. Päd. On­ko­lo­gie u. Hä­ma­to­lo­gie, Haus N21, HIT-MED Studienzentrale Martinistr. 52 20246 Ham­burg Telefon +49 (40) 7410 58200 Fax +49 (40) 7410 58300 hitchem@uke.de

Antje Stiegmann Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kli­nik u. Po­li­kli­nik f. Päd. On­ko­lo­gie u. Hä­ma­to­lo­gie, Haus N21, HIT-MED Stu­di­en­zen­tra­le Martinistr. 52 20246 Hamburg Telefon +49 (40) 7410 58200 Fax +49 (40) 7410 58300 hitchem@uke.de

Teilnehmer Österreich, Belgien, Dänemark, Deutschland, Italien, Niederlande, Norwegen, Schweden, Schweiz, Großbritannien
Förderung Deutsche Kinderkrebsstiftung