SIOP HR-Medulloblastom

Primäre Studienziele

• Evaluation, ob sich das Überleben von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko-Medulloblastom durch eine der folgenden Therapien im Vergleich zur Standardtherapie (normofraktionierte Radiotherapie) verbessern lässt: 1) Hyperfraktionierte, akzelerierte Radiotherapie (HART) ; 2) Hochdosis-Chemotherapie mit Thiotepa gefolgt von normofraktionierter Radiotherapie
• Evaluation, ob das Überleben von Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Hochrisiko-Medulloblastom sich nach Applikation zweier unterschiedlicher Erhaltungschemotherapien unterscheidet.

Sekundäre Studienziele

• Die Untersuchung von Spätfolgen der Behandlung und deren Einfluss auf die Überlebensqualität (Quality of Survival, QoS) inkl. neurokognitive Funktion, neurologische Einschränkungen, endokrinologischen Einschränkungen, Hörstörungen und dem Auftreten von Zweittumoren.
• Die Einleitung prospektiver biologischer Studien zu Hochrisiko-Medulloblastomen mit den Zielen: 1) Verständnis der biologischen Basis von Hochrisiko-Medulloblastomen; 2) Identifikation und Validierung prognostischer biologischer Marker; 3) Identifikation und Validierung molekularer Zielstrukturen mit therapeutischem Potenzial sowie assoziierten prädiktiven Biomarkern.
• Die Durchführung prospektiver QoS Studien, Toxizitäts und Pharmakogenomik Studien mit dem Ziel die klinischen, patienten-spezifischen und tumor-spezifischen Faktoren sowie genetische Varianten und deren Zusammenhang mit frühen und späten Nebenwirkungen der Therapie und dem Überleben besser zu verstehen.

Alle Arme

Zwei Zyklen postoperative Induktionschemotherapie (Carboplatin/Etoposid über ca. 6 Wochen).

Randomisierung 1

Arm A (Randomisierung 1):
Strahlentherapie (Start 3-4 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie):
Gehirn: 36 Gy
Rückenmark: 36 Gy
Primärer Tumorboost: 18 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen

Arm B (Randomisierung 1):
Strahlentherapie (Start 3-4 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie):
Gehirn: 39 Gy
Rückenmark: 39 Gy
Primärer Tumorboost: 20,8 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 59,8 Gy in 46 Fraktionen

Arm C (Randomisierung 1):
Hochdosischemotherapie (Start frühestens 3 Wochen nach dem 2. Zyklus Induktionschemotherapie):
2 Zyklen Thiotepa mit anschließendem autologem Stammzellrescue, Gesamtlänge ca. 4-6 Wochen
Strahlentherapie (Start ca. 6 Wochen nach dem 2. Zyklus Hochdosischemotherapie):
Gehirn: 36 Gy
Rückenmark: 36 Gy
Primärer Tumorboost: 18 Gy
Gesamtdosis: Primärtumor 54 Gy in 30 Fraktionen

Randomisierung 2

Arm D (Randomisierung 2):
Die Erhaltungschemotherapie startet 6 (maximal 12) Wochen nach der Strahlentherapie. Es werden insgesamt 8 Blöcke abwechselnd Regime A und B verabreicht. (Regime A: Cisplatin, CCNU, VCR, Regime B: Cyclophosphamid, VCR). Gesamtlänge 36 Wochen.

Arm E (Randomisierung 2) Obligat für Patienten, die bei der 1. Randomisierung in Arm C randomisiert wurden):
Die Erhaltungschemotherapie startet 4 (maximal 12) Wochen nach der Strahlentherapie. Temozolomid wird oral in 28-tägigen Zyklen für insgesamt 6 Zyklen gegeben. Gesamtlänge: 24 Wochen.

Einschlusskriterien für die Studie und Randomisierung 1 (R1):

• Referenz-histologisch bestätigte Diagnose eines Hochrisiko- Medulloblastoms eines jeden aktuell definierten Medulloblastom-Subtyps. Das Vorliegen eines Hochrisiko-Medulloblastoms ist definiert als Sonic-Hedgehog (SHH)- oder non-WNT(wingless-type)/non-SHH- Medulloblastom mit einem der folgenden Hochrisiko-Merkmalen: a. Metastasierte Erkrankung (M1, M2, M3 nach Chang); b. großzellig/anaplastische Histologie (analog zu der WHO-Definition von 2016);c. Vorliegen eines relevanten Resttumors >1,5c m2 nach erfolgter Tumorresektion in Kombination mit einem weiteren Hochrisiko-Faktor; d. Vorliegen einer MYC- oder MYCN-Amplifikation (ausgenommen MYCN-Amplifikation bei Gruppe 4 Medulloblastomen, wenn keine anderen Hochrisiko-Charakteristika vorliegen); e. SHH-Medulloblastom mit somatischer TP53-Mutation;
• Bestätigung der Diagnose durch eine zweite etablierte Methode. In Deutschland ist dies die Methylierungsanalyse. Es muss ein Konsens zwischen erster (Immunhistochemie) und zweiter (Methylierungsarray) Methode bestehen.
• Alter zum Zeitpunkt der Diagnose ab 3 Jahren und unter 21 Jahren. Der Diagnosezeitpunkt ist als Zeitpunkt der ersten Tumoroperation definiert.
• Einsendung von biologischen Materialien inkl. FFPE Tumormaterial, Frischmaterial und Blut (siehe Absatz 4).
• Ausschluss somatischer Mutationen in den Genen TP53, PTCH, SUFU (SHH-MB) und APC (β-Catenin-Mutations-negative WNT-MB) per Panelsequenzierung.
• Ausschluss einer Keimbahnmutation in den Genen TP53, SUFU, PTCH und APC bei Nachweis einer somatischen Mutation sowie BRCA2 und PALB2 bei spezifischem Verdacht.
• Keine vorangegangene Behandlung aufgrund eines Medulloblastoms außer der Operation. Ausnahme stellt die Applikation eines Induktionsblocks Carboplatin/Etoposid dar, wenn die klinische Notwendigkeit besteht, eine Therapie zu starten, bevor der Studieneinschluss möglich ist.
• Adäquate Leberfunktion, definiert als: Gesamtbilirubin bis1.5-fache des oberen Altersreferenzwertes (Ausnahme: bekanntes Gilbert-Meulengracht-Syndrom), ALT oder AST unter 2.5-facher oberer Altersreferenzwert
• Adäquate Nierenfunktion, definiert als Kreatinin bis 1.5-facher oberer Altersreferenzwert
• Adäquate hämatologische Funktion, definiert als: a. Gesamtneurophile ab 1 x 109/l; b. Thrombozytenzahl ab 100 x 109/l
• Keine relevante Hörstörung zumindest eines Ohres. Eine relevante Hörstörung ist definiert als Chang Grad 3 oder höher.
• Keine medizinischen Kontraindikationen für die vom Studienprotokoll vorgegebene Therapie.
• Bei fertilen Mädchen und Frauen (definiert als Zeitpunkt ab der Menarche): negativer Schwangerschaftstest..
• Zustimmung, eine wirksame Kontrazeption während der gesamten Therapie zu gewährleiten#.
• Schriftliches Einverständnis der Patientin / des Patienten und/oder Eltern/gesetzlichen Vertreters.

Einschlusskriterien für die Randomisierung 2 (R2):

Einschluss in die SIOP HR-MB Studie und Teilnahme an der Randomisierung 1
Behandlung im Rahmen der R1 mit: i. Arm A (Normofraktionierte Radiotherapie) oder ii. Arm B (HART)

• Nachweis oder hohe Wahrscheinlichkeit einer Keimbahnmutation in den Genen TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2 oder BRCA2 bzw. jeder Nachweis oder jede hohe Wahrscheinlichkeit eines DNA-Reparatur-Defekts.
• Nachweis eines Medulloblastoms der Gruppe 4 mit MYCN-Amplifikation ohne Vorliegen weiterer oben definierte Hochrisiko-Merkmale.
• Vorliegen eines β-Catenin positiven, CTNNB1-mutierten, WNT-aktivierten Medulloblastoms unabhängig von anderen Hochrisiko-Merkmalen.
• Patienten mit einem postoperativen Resttumor >1,5cm2 ohne den Nachweis weiterer Hochrisiko-Merkmale.
• Chang Staging M4.
• Hirnstammtumoren oder embryonale Tumoren in anderen Hirnregionen.
• Vorangegangene Behandlung eines Hirntumors oder einer anderen malignen Erkrankung.
• Medizinische Kontraindiktion für Radiotherapie oder Chemotherapie. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer der im Protokoll verwendeten Therapien oder Supportiva.
• Schwangerschaft oder Stillen.
• Zu erwartendes Unvermögen, die regulären vom Studienprotokoll vorgegebenen Nachsorgetermine wahrzunehmen (bei Diagnose bekannte psychologische, soziale, familiäre, geographische oder andere Ursachen).
• Zu erwartende Non-Compliance in Bezug auf die Behandlung, das Management oder das Monitoring im Rahmen des Studienprotokolls.