AIEOP-BFM-AML 2020

Primäre Studienziele

Alle Gruppen

• Die Sammlung von biologischen Proben für biologische Studien und für Studien zur Toxizität der Behandlung.
• Es soll festgestellt werden, ob das ereignisfreie Überleben von Patienten mit de-novo AML (nicht APL) durch den therapeutischen Einsatz von CPX351 verbessert werden kann.

Gruppe B

• Es soll festgestellt werden, wie effektiv Gemtuzumab-Ozogamicin als zusätzliches Medikament zum Standard-Chemo-Backbone wirkt, wenn es bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML zusätzlich gegeben wird.

Gruppe C

Vergleich GVRDS bei Patienten, die mit einem Treosulfan-basierten Konditionierungsschema im Vergleich zu Patienten, die mit BuCyMel behandelt wurden.
GVRDS ist ein zusammengesetzter Endpunkt. Ereignisse, die in den zusammengesetzten Endpunkt GVRDS berücksichtigt werden sind:
▪ Akute GvHD Grad 3-4 (G)
▪ Chronische GvHD (mittelschwer und schwer) (G)
▪ VOD Grad 3 oder 4 (V)
▪ Klinischer oder molekularer Rückfall (R)
▪ Tod aus beliebiger Ursache (D)
▪ Diagnose einer zweiten bösartigen Neubildung (S)

Die Zuordnung der Patienten innerhalb der Studie erfolgt nach dem folgenden Schema:
Patienten mit neu diagnostizierter AML werden der Gruppe A zugeordnet und, nach der ersten Randomisierung (2 Induktionsblöcke: Standard vs. CPX-351 (experimenteller Arm) und 2 Blöcken Konsolidierungstherapie, der entsprechenden Risikogruppe A1 (Therapieende), A2 (ein weiter Block Chemotherapie) oder A3 (Durchführung einer Stammzelltransplantation) zugeordnet.
Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AML werden der Gruppe B zugeordnet, unabhängig davon, ob sie zuvor in einer der anderen Gruppen des Protokolls behandelt wurden oder nicht. Es erfolgt eine Stratifizierung in 2 Gruppen: AML mit Core-binding factor oder AML ohne Core-binding factor. Die Patienten ohne Core-binding factor erhalten zusätzlich zur Standardtherapie Gemtuzumab-Ozogamicin.
Patienten mit der Indikation für eine HSCT werden der Gruppe C zugeordnet und erhalten eine Stammzelltransplantation unabhängig davon, ob sie zuvor in einer anderen Gruppe des Protokolls behandelt wurden oder nicht.

Für alle Gruppen

• Schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme an der Studie und für die Weiterleitung und Verarbeitung von Daten sowie den Biomaterialtransfer gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften
• Fähigkeit, den Zeitplan der Studienbesuche und andere Anforderungen des Protokolls einzuhalten
• Negative Serum-Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 10 Tagen vor der Behandlung

Gruppe A

• Diagnose einer AML (nach WHO-Klassifikation 2016)
• Akute Leukämie unklarer Abstammung (MPAL; nach WHO-Klassifikation 2016: akute undifferenzierte Leukämie (AUL, bilineare Leukämie; biphenotypische Leukämie, dominant myelogen; Lineage-Switch)
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren bei Beginn der ersten Chemotherapie
• Zustimmung und Einverständniserklärung dazu, dass Lebendimpfungen während der Studienteilnahme nicht möglich sind

Gruppe B

• Patienten mit erstrezidivierter (einschließlich Rezidiv nach SCT) oder primär refraktärer AML
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren bei Beginn der ersten Chemotherapie und unter 21 Jahren bei Beginn der Rezidivbehandlung

Gruppe C

• Patienten mit AML und Indikation für eine erste allogene HSCT von einem HLA-identischen Spender (mindestens hochauflösende Typisierung minimal 9/10,)
• Alter zum Zeitpunkt des Einschlusses: Mindestens 1 Monat (28 Tage) und unter 18 Jahre alt bei Diagnose der AML; bis zu 21 Jahren zum Zeitpunkt der HSCT
• Kriterien für allogene HSCT: AML-Vollremission (CR), vorhander Matched sibling donor (MSD), Matched family donor (MFD) oder Matched unrelated donor (MUD); matched ist definiert als mindestens 9/10 nach 4-stelliger Typisierung für HLA-A, B, C,DRB1, DQB1 Loci.

Alle Gruppen

• Bestehende Syndrome, die eine Behandlung ausschließen, u. a. Fanconi-Anämie oder chromosomale Instabilität
• Patienten mit Trisomie 21 und ML-DS und/oder transientem myeloproliferativen Syndrom
• Patienten mit einer akuten promyelozytären Leukämie (APL), AML mit t(15;17)
• Behandlungsbedingte oder sekundäre AML
• Symptomatische kardiale Funktionsstörung (CTCAE 5.0 Grad 3 oder 4)
• Jede andere Organfunktionsstörung (CTCAE 5.0 Grad 3 oder 4)
• Nachweis einer invasiven Pilzinfektion oder einer anderen schweren systemischen Infektion, die eine systemische/parenterale Therapie erfordert, u. a. eine bekannte aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis Typ B und C
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einer Intervention, die mit den Zielen dieser Studie interferiert
• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Weibliche und männliche Probanden mit Kinderwunsch, die keine hochwirksamen antikonzeptiven Maßnahmen anwenden
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere im Prüfpräparat enthaltene Hilfsstoffe, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) oder der Prüferinformation (IB) aufgeführt sind.

Gruppe A

• Vorherige Therapie mit zytostatischen Medikamenten über einen Zeitraum von mehr als 14 Tagen und anderen als die im Prüfplan als erlaubte Vorphase angegebenen Substanzen
• Diagnostizierte Wilson-Krankheit

Gruppe B

• Fractional Shortening bei der Echokardiographie unter 29 %
• Ein Karnofsky-Performance-Status kleiner 40 % (Jugendliche ab 16 Jahre) oder ein Lansky-Performance-Status von kleiner 40 % (Kinder unter16 Jahre) vor Beginn des ersten Zyklus
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bilirubin größer 3-fache obere Normgrenze; Transaminasen größer 5-fache obere Normgrenze
• Vorgeschichte einer VOD
• Niereninsuffizienz mit Kreatinin kleiner 30 ml/min
• Dekompensierte hämolytische Anämie

Gruppe C

• ein Karnofsky-Performance-Status kleiner 60 % (Kinder ≥ 16 Jahren) oder ein Lansky-Performance-Status von kleiner 60 % (Kinder unter 16 Jahren) vor Beginn der Gruppenbehandlung
• Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln innerhalb von 10 Tagen vor der geplanten Verabreichung des Studienmedikaments
• Beeinträchtigte Leberfunktion: Bilirubin ≥ 3-fache obere Normgrenze; Transaminasen ≥ 5-fache obere Normgrenze
• Niereninsuffizienz mit Kreatinin unter 30 ml/min
• Behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz; LVEF ≤ 35 % (bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder Anthrazyklin-Exposition)
• Beeinträchtigte pulmonale Funktion: PO2 ≤ 70 mm Hg oder DLCO ≤ 60%
• Erfordernis einer zusätzlichen kontinuierlichen Sauerstoffzufuhr
• symptomatische Beteiligung des ZNS: leukämische Infiltration, die nicht durch vorherige intrathekale Chemotherapie und/oder kraniale Strahlentherapie beseitigt wurde
• andere Krankheiten, Komorbiditäten oder Zustände, die die Lebenserwartung stark einschränken würden