EsPhALL2017/COGAALL1631

Pediatric patients with Ph+/BCR-ABL+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL)

International, prospective, multicenter therapy trial for the treatment of children and adolescents (>1-<21 Jahre) with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL)

Ca. 3-5 % der Fälle mit ALL im Kindes- und Jugendalter sind durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Translokation t(9;22), molekulares Äquivalent: BCR-ABL-Fusion) charakterisiert. Während historisch die Prognose der betroffenen Kinder bei Behandlung mit konventioneller Chemotherapie, ergänzt wenn möglich durch allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) mit Heilungsraten von unter 50% ausgesprochen schlecht war, führte die systematische Einführung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib, die im Rahmen einer großen europäischen (EsPhALL) und mehreren U.S. amerikanischen multizentrischen Studien (COG) geprüft wurde, dazu, dass mittlerweile mehr als die Hälfte der Patienten selbst ohne HSZT geheilt werden kann. Die in beiden Konsortien gewählte Chemotherapie war jedoch hochintensiv und entsprechend mit den Auftreten von schwerer Therapietoxizität einschließlich lebensbedrohlichen Infektionen verbunden; der Einsatz von hohen kumulativen Dosen von Anthrazyklinen und Hochdosis-Cytarabin sowie von Ifosfamid und Etoposid bringt zudem ein hohes Risiko schwerer Langzeitfolgen mit sich. Eine Reduktion dieser unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitigem Erhalt einer akzeptabel niedrigen Rezidivrate würde einen relevanten Fortschritt in der Behandlung der betroffenen Kinder und Jugendlichen bedeuten.

Primäres Studienziel

• Mit Inkrafttreten des Amendments vom 31.12.2009 (Schließung der Randomisierung) erhalten alle Patienten der Good und Poor Risk-Gruppe ab Tag 15 der Induktion zusätzlich zur Chemotherapie IMATINIB bis zum Ende der Erhaltungstherapie. Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, nehmen IMATINIB nach hämatologischer Regeneration bis Tag +365 nach SZT ein.
• Es werden die Wirksamkeit und Sicherheit der kontinuierlichen Gabe von IMATINIB zusätzlich zur intensiven Chemotherapie bei Patienten mit Ph+ALL geprüft.

Sekundäre Studienziele

• Ist bei HR-Patienten die Administration von Imatinib nach HSZT durchführbar?
• Wie ist das EFS von HR-Patienten, die mit EsPhALL-Chemotherapie und anschließender HSZT in erster kompletter Remission und Imatinib post-HSZT behandelt werden.
• Wie ist die Rate an Infektionen >Grad 3 bei SR-Patienten im Vergleich beider Behandlungsarme?
• Wie sind das EFS und das Overall Survival (OS) von allen eingeschlossenen Patienten, sowie das OS getrennt für SR- und HR-Patienten?

Stratifizierung:
Alle Patienten mit Ph+-ALL werden zum Therapietag 15 der Induktionstherapie in die Studie eingeschlossen und dann einheitlich mit dem zweiten Teil der Induktionstherapie und der anschließenden Konsolidierungstherapie behandelt. Die Stratifizierung in die SR- oder HR-Gruppe erfolgt anschließend auf der Basis der MRD-Messung mittels PCR unter Nutzung von leukämiespezifischen Immunglobulin- bzw. T-Zell-Rezeptor-Rearrangements nach Induktions- und Konsolidierungstherapie zur Woche 10-12. Patienten mit einer messbaren MRD-Last <5x10-4 qualifizieren sich für die SR-Therapie, Patienten mit einer MRD-Last von >5x10-4 werden hingegen der HR-Gruppe zugeordnet.

Therapie:
Standartrisiko-(SR) Patienten erhalten, neben der für alle Patienten obligaten kontinuierlichen Imatinibtherapie, randomisiert entweder 1.) den EsPhALL-Chemotherapie-Arm, der drei hochintensive Konsolidierungsblöcke (HR1 bis 3) beinhaltet und nach dem die Hochrisikopatienten der ALL-BFM-Studien behandelt werden (Kontrollarm A) oder 2.) einen weniger intensiven Chemotherapie-Arm, der dem non-Ph+ALL HR-Therapie der COG-Protokolle entspricht und der sich ursprünglich von der Non-HR ALL-BFM Therapie ableitete (Prüfarm B). Dieser Behandlungsarm verzichtet im Gegensatz zum Kontrollarm A auf Hochdosisblöcke und dabei auf Hochdosis-Cytarabin, Ifosfamid und Etoposid und verwendet zudem deutlich weniger Anthrazykline.

Hochrisiko (HR)-Patienten: Für HR-Patienten, die nach Induktions- und Konsolidierungstherapie noch eine hohe MRD-Last (>5 x 10-4) aufweisen, ist die HSZT in erster kompletter Remission noch immer Therapie der Wahl. HR-Patienten erhalten neben der kontinuierlichen TKI-Gabe die EsPhALL-Chemotherapie und erhalten nach den drei HR-Konsolidierungsblöcken eine allogene Stammzelltransplantation, sofern ein passender Spender vorhanden ist.
In dieser Gruppe soll systematisch der Stellenwert einer erneuten Gabe von Imatinib nach HSZT von Tag +56 bis Tag +365 untersucht werden - hier ist das Vorgehen bislang uneinheitlich und der Einfluss der TKI auf Toxizität, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und ereignisfreies Überleben (event free survival, EFS) ist letztlich bislang ungeklärt. Diese Single-Arm-Phase 3 Studie wird dabei die größte prospektive pädiatrische Studie darstellen, in der die Patienten uniform vor und nach HSZT mit Imatinib behandelt werden.

• Kinder und Jugendliche zwischen 1 und 17 Jahren, bei denen eine Philadelphia-Chromosom positive ALL durch Zytogenetik, PCR oder FISH diagnostiziert wurde
• Einschluss in eine offene, prospektive ALL-Studie für Kinder und Jugendliche
• Unterschriebene Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie

• Annormale Leberfunktion (ALAT / ASAT 10 mal höher als die normale Obergrenze)
• Annormale Nierenfunktion (Kreatinin 1,5 mal höher als die normale Obergerenze) oder eine Kreatinclearence von <= 80 ml/min
• Aktive, systemische bakterielle, virale oder fungale Infektion nachgewiesen durch eine Kultur, bildgebegende Verfahren oder Symptome eines septischen Schocks.