Ewing sarkom (Kısa Bilgiler)

Ewing sarkomu çocukluk ve ergenlik çağında görülen kötü huylu bir tümördür. Bu metin size hastalığın klinik tablosu, sıklığı, olası seyri, nedenleri ve belirtileri, tanısı, tedavi planlaması ve tedavisinin yanı sıra, hastalığın prognozu hakkında en önemli bilgileri sunmaktadır.

yazar:  Maria Yiallouros, Erstellt am 2023/01/25, editör:  Maria Yiallouros, Yayın İzni:  Prof. Dr. med. Uta Dirksen, türk tercüman:  Dr. med. Ebru Saribeyoglu, Last modification: 2023/01/26 https://dx.doi.org/10.1591/poh.patinfo.ewing.kurz.20101215

Hastalık tablosu

Ewing sarkomları genellikle kemikte meydana gelen solid kötü huylu tümörlerdir. Nadiren yumuşak dokularda, yani bağ dokusu, yağ dokusu, kas dokusu veya periferik sinir dokusunda ortaya çıkarlar. Hastalık adını 1921 yılında bu tümörü tanımlayan New Yorklu kanser araştırmacısı James Ewing'den (1866-1943) almıştır. Ewing sarkomlarının çoğu çok hızlı büyür ve yayılır, böylece etkili bir tedavi olmaksızın ölümcül seyrederler.

Herhangi bir kemik Ewing sarkomunun çıkış yeri olabilir. En sık pelvis, ardından üst ve alt bacakların uzun tübüler kemikleri, kaburgalar, skapula ve omurga etkilenir.

Tümörler hem kemik içinde hem de çevredeki yumuşak dokularda yayılabilir. Nadir vakalarda (yaklaşık %15), Ewing sarkomları doğrudan yumuşak dokularda, yani kemiğin dışında ve kemik tutulumu olmaksızın gelişir. Bu durumda, iskelet dışı veya ekstraosseöz Ewing tümörleri olarak adlandırılırlar. Saf yumuşak doku Ewing sarkomları örneğin böbreklerde, böbreküstü bezlerinde, akciğerlerde veya gastrointestinal sistemde ortaya çıkabilir.

Ewing sarkomları hızlı büyür ve erken evrede metastaz oluşturur. Hastaların yaklaşık dörtte birinde tanı anında, çoğunlukla akciğerlerde olmak üzere kemiklerde ve daha az sıklıkla kemik iliğinde de gözle görülür metastazlar bulunmaktadır. Bunun da ötesinde hastaların hemen hemen tümünde adına mikrometastaz denilen, alışılagelen tetkik yöntemleriyle henüz görülemeyen boyutta küçücük metastazlar bulunabilir Ewing sarkomları bu nedenle tüm vücudu etkileyen hastalıklar (sistemik hastalık) olarak kabul edilir.

Görülme sıklığı

Ewing sarkomları – osteosarkomlardan sonra – çocuklarda ve ergenlerde en sık görülen ikinci kemik tümörüdür. Çocuklarda ve ergenlerde görülen tüm kanserlerin yaklaşık %2'sini oluştururlar. Alman Çocukluk Çağı Kanser Kayıt Merkezine (Mainz) göre, Almanya'da her yıl 18 yaşın altında yaklaşık 50 çocuk ve gençte (milyonda üç) Ewing sarkomu gelişmektedir.

Ewing sarkomu her yaşta ortaya çıkabilir, ancak en yüksek sıklığa yaşamın ikinci on yılında rastlanır. 0-17 yaş grubundaki hastalarda, 12-17 yaş arasındaki gençlerin hastalığa yakalanma olasılığı özellikle yüksektir. Öte yandan bu hastalık henüz emzirme yaşındaki bebeklerde, küçük çocuklarda, okul yaşındaki çocuklarda ve hatta yetişkinlerde geç yaşlarda bile ortaya çıkabilmektedir. Ortalama görülme sıklığı (0-17 yaş grubu içinde) yaklaşık 13'tür. Bu hastalığa erkek çocuklarda ve genç erkeklerde, kızlara oranla daha sık rastlanmaktadır (cinsiyet oranı 1,3:1).

Histolojik özellikleri ve tümör tipleri

Ewing sarkomları ilkel (primtif) kötü huylu tümörler grubundadırlar. Hangi hücreden kaynaklandıkları tam olarak bilinmemektedir. Mevcut bilimsel verilere göre göre, mezenkimal kök hücreler [kök hücreleri] olarak adlandırılan olgunlaşmamış (farklılaşmamış, diferansiye olmamış) doku hücrelerinden veya ilkel nöroektodermal kök hücrelerden geliştikleri düşünülmektedir.

Ewing sarkomu hücreleri ancak özel immünohistokimyasal ve moleküler genetik incelemelerle diğer kanserlerin (nöroblastom, medulloblastom, Non-Hodgkin Lenfoma, yumuşak doku sarkomu, küçük hücreli retinoblastom ve osteosarkom gibi) benzer görünümlü, farklılaşmamış tümör hücrelerinden ayırt edilebilir. Tümörlerin nadir görülmesi nedeniyle, ilgili incelemeler özel laboratuvarlarda gerçekleştirilir (bkz. "Tanı" bölümü).

Yakın zamana kadar, Ewing sarkomları grubu içinde farklı tümör tipleri, ince doku özellikleri (histolojik özellikleri) ve tümörün kaynaklandığı bölge temelinde gruplandırılmaktaydı. Bunlar arasında klasik Ewing sarkomu (EWS), periferik malign ilkel nöroektodermal tümör (PPNET veya pPNET), göğüs duvarının Askin tümörü ve yumuşak dokuların Ewing tümörü yer almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün güncel sınıflandırmasına (DSÖ sınıflaması) göre, çeşitli tümörler tek bir başlık altında toplanır, yani genellikle yalnızca "Ewing sarkomu" terimi kullanılır. Tüm Ewing sarkomları oldukça yüksek oranda habistir (kötü huyludur).

Sebepleri

Ewing sarkomunun oluşma sebepleri henüz bilinmemektedir. Şimdiye kadarki verilere göre örneğin radyoterapi gibi dış faktörler veya kalıtsal genetik faktörler (irsiyet durumu) önemli bir rol oynamamaktadır. Bununla birlikte, hastalık etnik bir tercih göstermektedir, yani açık tenli (Kafkasyalı) nüfusta Asyalılar ve Afrikalılara göre önemli ölçüde daha sık görülür.

Ewing sarkomlarının tümör hücrelerinin, her zaman kromozom 22 üzerindeki spesifik bir geni – Ewing sarkom geni olarak adlandırılan – etkileyen belirli kromozomal değişiklikler gösterdiği bilinmektedir. Bu değişiklikler, çoğunlukla 22. kromozomdaki EWS geni ile 11. kromozomdaki bir gen arasındaki kromozomal segment değişiminden (translokasyon) kaynaklanır. En sık görülen translokasyon (%85) [t(11;22) (q24;q12) translokasyonu olarak adlandırılır] Ewing sarkomu için o kadar tipiktir ki tespit edilmesi hastalığın teşhisini mümkün kılar. Birçok Ewing sarkomunda başka genetik değişiklikler de bilinmektedir (örneğin, artmış kromozom sayıları veya genetik materyal kayıpları veya kazanımları). Bunun neticesinde meydana gelen gen arızaları, sağlıklı bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesine katkıda bulunmaktadır. Ama genel olarak tümörlü dokuda tespit edilebilen böyle gen değişiklikleri kalıtsal olarak nesilden nesile aktarılmamaktadır.

Ewing sarkomu çok nadiren bir kansere yatkınlık sendromu [kansere yatkınlık yaratan sendromlar], tümör gelişimine kalıtsal bir yatkınlık veya ikinci bir kanser (ikincil malignite) ile bağlantılı olarak ortaya çıkar. İkincil kanser, ilk (birincil) kanser tedavisinin tamamlanmasından yıllar sonra ortaya çıkabilir.

Hastalık belirtileri

Ewing sarkomlu hastalarda en sık şikayetler, tümörden etkilenen bölgelerde oluşan şişkinlikler ve ağrılardır.

Ağrılar düzensiz olarak ortaya çıkabilir ve genellikle aktivite ile ilişkilidir, sıklıkla gece boyunca bile tamamen azalmazlar. Ağrıya – tümörün büyümesiyle birlikte – gözle görülebilir ve/veya elle hissedilebilir, muhtemelen kızarık bir şişlik eşlik edebilir ve buna işlev kaybı da eklenebilir. Bu hastalık belirtilerinin, ilk başta büyüme ağrıları, kemik iltihabı veya bir spor yaralanmasının sonucu olarak yanlış yorumlanması nadir değildir.

Ewing sarkomları hemen hemen her kemik ve yumuşak dokuda gelişebildiğinden, diğer semptomlar hastadan hastaya değişir. Örneğin omurga veya periferik sinirler [periferik sinir sistemi] etkilenmişse felç gibi belirtiler ön planda olabilir. Pelvik veya torasik bölgedeki tümörler veya uyluktaki tümörler uzun süre fark edilmeden kalabilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde ateş, hasta hissetme, kilo kaybı ve/veya genel yorgunluk gibi genel semptomlar ortaya çıkar ve bu da hastalığın ilerlemiş olduğunu gösterebilir. İlk belirtiler ile hastalığın kesin tanısı arasında birkaç hafta veya ay geçebilir.

Bilinmesinde yarar var: Bahsedilen şikayetleri olan çocuk ve ergenlerde elbette her zaman Ewing sarkomu veya başka bir kötü huylu kemik tümörü bulunmaz. Bununla birlikte, kötü huylu bir hastalığı dışlamak için çocukluk ve ergenlik dönemindeki her türlü kemik ağrısının deneyimli bir çocuk doktoru tarafından dikkatlice açıklığa kavuşturulması tavsiye edilir.

Tanı

Doktor veya çocuk doktoru muayene edilen kişinin hastalık geçmişinde (anamnez) ve fiziksel muayene kapsamında habis huylu kemik tümörü olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser hastalıkları uzmanı bir kliniğe (Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Kliniğine) havale edecektir. Çünkü böyle bir tümör şüphesi durumunda hastanın habis huylu kemik tümörüne sahip olup olmadığı konusunda çeşitli uzmanların birlikte çalışması ile ve geniş kapsamlı tetkiklerle bir görüşe varılması gereklidir. Ayrıca hastalığın vücutta hangi yayılma evresinde olduğunun ve hangi tümör türünün bulunduğunun da anlaşılması gerekir. Ancak bu araştırmalar yapıldıktan sonra uygun bir tedavi ve prognoz (tedavi başarısı, sağkalım) mümkün olabilir.

Laboratuvar testleri

Ewing sarkomu tanısı, tekrarlanan bir tıbbi öykü (anamnez) ve fizik muayeneye ek olarak kan ve idrar incelemesini de içerir. Ewing sarkomunu spesifik olarak gösterebilecek tümör belirteçleri olmamasına rağmen, bu laboratuvar incelemeleri sırasında tespit edilen bazı anormallikler hastalığın türüne ilişkin ilk belirtileri sağlayabilir ve/veya söz konusu diğer tümör hastalıklarından ayırt edilmesini destekleyebilir.

Tümörü saptamak için kullanılan görüntüleme yöntemleri

Kötü huylu bir kemik tümörü şüphesi genellikle röntgen görüntüsündeki tipik bulgular temelinde doğrulanabilir [röntgen incelemesi]. Manyetik rezonans görüntüleme (manyetik rezonans tomografi, MRT) ve/veya kontrast madde içeren bilgisayarli tomografi (BT) gibi ek görüntüleme yöntemlerinin yardımıyla tümörün tam yeri ve boyutunun yanı sıra komşu yapılardan (kas ve tendon dokusu veya eklem kapsülleri gibi) ayrımı da çok iyi bir şekilde gösterilebilir. Atlama metastazları (skip metastaz) olarak adlandırılan yakındaki metastazlar bile bu yöntemlerle kolayca görülebilir.

Tutulu yumuşak dokuyu ve diğer kemik yapıları daha iyi gösterdiği için ilk tanı anında direkt röntgen filmlerinin yanında manyetik rezonans tomografi (MRT), bilgisayarlı tomografiye (BT’ye) göre daha çok tercih edilir. Bu yöntem operasyonun daha sonra planlanması ve kemoterapi sırasında hastalığın seyrinin izlenmesi için bir temel oluşturur. Ancak nadir durumlarda kemikteki değişiklikleri daha yakından incelemek için BT taraması da gerekebilir.

Tümör dokusundan örnek alınması ve incelenmesi

Ewing sarkom tanısının kesin konulabilmesi için tümör dokusundan örnek alınması ve örneğin bir çok profesyonel tarafından incelenmesi gereklidir. Doku örneği alma (biyopsi) sarkom cerrahisi konusunda uzmanlaşmış doktorlar tarafın-dan yapılmalıdır. Böylece, biyopsi için seçilen cerrahi erişim yolunun, uygulanan tedavide sorunlara yol açmaması sağlanmış olur. Uygunsuz bir şekilde planlanmış biyopsi işlemi, daha sonra gerçekleşen bir ameliyatın gerekenden çok daha kapsamlı yapılması gerekliliğine neden olabilir veya en kötü durumda, uygunsuz yapılan bir biyopsi ameliyat edilebilir bir tümörün, artık ameliyat edilemez hale gelmesine sebep olabilir.

Doku örneği operasyon (ameliyat) ile açığa çıkarılan tümörden (açık biyopsi) veya dışarıdan punch biyopsi şeklinde alınır. İkinci durumda, özel iğneler yardımıyla tümörden birkaç doku silindiri delinir. Alınan doku örnekleri çeşitli uzmanlar tarafından birçok histolojik, immunhistolojik ve moleküler genetik yöntemlerle incelenir. Moleküler genetik testler özellikle önemlidir çünkü Ewing sarkomuna özgü bir genetik değişikliğin saptanması (bkz. "Sebepleri" bölümü) Ewing sarkomunun varlığını doğrular ve diğer benzer tümör türlerinden ayırt edilmesini sağlar.

Hastalığın yayılımına ilişkin tetkikler (evreleme)

"Ewing sarkomu" tanısı konulduktan sonra, hastalığın yayılımını (metastaz) netleştirmek için daha ileri tetkikler yapılır. Burada da görüntüleme belirleyici bir rol oynamaktadır. Öncelikle primer tümörün tam olarak ölçülmesi (volümetri olarak adlandırılır) gereklidir, çünkü tümör hacmi (ve tedavi sırasında boyutunun küçülmesi) hastanın iyileşme şansı için önemlidir. Akciğer metastazlarını tespit etmek veya dışlamak için akciğer bilgisayar tomografisi (BT toraks) yapılır. Kemik metastazlarını araştırmak için zayıf radyoaktif olarak işaretlenmiş teknesyum (Tc99) içeren iskelet sintigrafisi kullanılır. Giderek artan bir şekilde, iskelet sintigrafisi yerine, radyoaktif olarak işaretlenmiş bir şeker olan 18-florodeoksiglukoz ile pozitron emisyon tomografisi (PET) tercih edilmektedir (FDG-PET). Bu nükleer tıp yöntemi bu amaçla her zaman bir MRT veya CT ile birleştirilir (MRT-PET / CT-PET). İskelet sintigrafisi mi yoksa PET mi seçildiğine bakılmaksızın, klinik ve nükleer-medikal olarak şüpheli tüm bölgelerin MRT'si de yapılır. Münferit vakalarda tüm vücut MRT'ı da faydalı olabilir.

Kemik iliğinin etkilenip etkilenmediğini belirlemek için kemik iliği aspirasyonu (kemik iliği ponksiyonu) ve çeşitli bölgelerden kemik iliği biyopsisi de yapılmalıdır. Çıkarılan kemik iliği ince doku (histoloji) ve moleküler genetik açısından incelenir. Merkezi sinir sisteminin etkilendiğine dair bir şüphe varsa, lomber ponksiyon da gerekli olabilir. Hastalık ve tedavi durumuna bağlı olarak, daha ileri tetkikler de gerekli olabilir.

Tedavi hazırlık aşaması için gerekli tetkikler

Tedaviye başlamadan önce kalp fonksiyonu (elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi), işitme fonksiyonu (odyometri), böbrek ve akciğer fonksiyonu ve çeşitli kan testleri yapılır. Tedavi sırasında meydana gelebilecek değişiklikler, bu tür ilk bulgular temelinde daha iyi değerlendirilebilir ve tedavide buna göre dikkate alınabilir.

Tedavi planlaması

Tanı kesinleştikten sonra tedavi planlanır. Tedaviyi planlayan ekip mümkün olduğunca kişiye özgü yani hastaya göre uyarlanmış (risk adaptasyonu yapılmış) bir tedavinin gerçekleştirilmesi amacıyla hastadaki prognoz durumunu (tedaviye yanıtı) etkileyen belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörleri) dikkate alır.

Ewing sarkomlu hastalarda sağkalımı etkileyen (prognozu etkileyen) en önemli faktörler tanı amaçlı kullanılan yöntemlerle elde edilen veriler ışığında, tümörün tipi, yeri, boyutu ve yaygınlığıdır (lokalize veya metastatik). Ayrıca, cerrahi olarak tümörün/metastazın çıkarılma derecesi (eksik veya tam) ve hastalığın kemoterapiye verdiği yanıt da belirleyici öneme sahiptir. Tüm bu faktörler, her hasta için mümkün olan en iyi tedavi sonucunu elde etmek amacıyla tedavi planlamasında dikkate alınır.

Tedavi

Ewing sarkomlu çocukların tedavisi çocuk onkoloji merkezileri tarafından yapılmalıdır. Ancak bu merkezlerde Ewing sarkomu tedavisi konusunda tecrübeli doktor ve sağlık personeli bulunmaktadır ve bu merkezler modern tedavi yöntemleri hakkında bilgi ve deneyim sahibidir. Ayrıca bu merkezlerde çalışan doktorlar Ewing sarkomu konusunda çalışan diğer merkezlerle sürekli iletişim halindedirler ve hastalarını sıklıkla güncellenen, birlikte oluşturdukları tedavi planlarına göre tedavi ederler. En ideal olan hastaların sarkom merkezi bulunan kliniklerde tedavi edilmeleridir, bu olanak yoksa özellikle cerrahi ve radyoterapi bölümleri ile ortak çalışan çocuk onkoloji merkezleri tercih edilmelidir. Tedavinin hedefi çocuğu tamamen sağlığına kavuştururken olası erken ve geç yan etkileri olabildiğince aza indirgemektir.

Tedavi yöntemleri

Ewing sarkomlu hastaların tedavisi bir ameliyattan ve/veya radyoterapi (lokal terapi) ve bir kemoterapi uygulamalarından oluşur. Bazı hastalarda, yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre nakli de gündeme gelebilir.

Radyoterapi (ışın tedavisi) yüksek enerjili ışınlar (fotonlar veya protonlar) kullanılarak dışarıdan cilt yoluyla etkilenen bölgeye uygulanır. Kullanılan ışınlar tümör hücrelerinin genetik materyaline zarar verirler ve böylece ölümlerine yol açarlar. Kemoterapide [kemoterapi] hücre bölünmesini engelleyen (sitostatik‎) ilaçlar kullanılarak hücrenin ölmesini sağlar.

Cerrahi ve ışın tedavisi ile hastalığın mümkün olan maksimum lokal kontrolünü sağlamayı hedefler. Ancak ek kemoterapi çok önemlidir, çünkü tümör genellikle tek başına cerrahi veya radyoterapi ile yokedilse bile, metastazların neredeyse her zaman daha sonra ortaya çıktığı gösterilmiştir. Bu nedenle, tüm vücudu etkileyen tedavi (sistemik tedavi olarak adlandırılır) gereklidir. Bununla birlikte, kemoterapi tek başına lokal tedavinin yerini alamaz. Yüksek nüks riski taşıyan bazı hastalar için yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre nakli ek bir seçenek olabilir.

Ewing sarkom tedavisi sırasında çeşitli yan etkiler ortaya çıkabileceği için, tedavi sırasında eş zamanlı olarak bu yan etkilerin ortaya çıkmasını önleyici ve/veya bu yan etkileri azaltan destekleyici (supportif) tedaviler de uygulanır [destek tedavisi]. Şu bölümde destek tedavisi‎ (supportif tedavi) hakkında bilgi bulabilirsiniz.

Tedavi süreci

Lokal tedavi genellikle iki kemoterapi döngüsü arasında verilir. Toplam tedavi süresi yaklaşık on aydır, ancak birçok faktöre bağlı olarak daha uzun da sürebilir. Tedavi aşamaları aşağıda belirtilmiştir:

Lokal tedaviden önceki kemoterapi süreci

Tedavi tüm hastalarda birkaç haftalık yoğun kemoterapi (indüksiyon/hücum kemoterapisi veya indüksiyon/hücum tedavisi olarak da adlandırılır) ile başlar. Bu kemoterapinin amacı, tümörü ve mevcut olabilecek metastazları küçültmek ve öldürmek ve bu şekilde sonraki ameliyatı daha koruyucu ve güvenli ve dolayısıyla mümkün olduğunca etkili hale getirmektir. Buna ek olarak, kemoterapi en küçük, henüz görünür olmayan metastazlarla (mikrometastazlar) mücadele etmeye yarar ve tümörün daha fazla yayılmasını önlemeyi hedefler.

Mümkün olduğunca çok sayıda kötü huylu tümör hücresini yok etmek için, özellikle Ewing sarkomuyla mücadelede etkili olduğu kanıtlanmış olan, hücre büyümesini engelleyen farklı ilaçların (sitostatikler) bir kombinasyonu kullanılır. Bunlar arasında örneğin vinkristin, doksorubisin (= adriamisin), siklofosfamid, ifosfamid ve etoposid (VDC/IE) isimli ilaçlar bulunmaktadır. Sitostatik ilaçlar, birkaç gün süren birkaç (şu anda dokuz) kemoterapi döngüsünde infüzyon (damardan) olarak uygulanmaktadır. Bu süre zarfında hasta kliniğe kabul edilir ve yatarak tedavi edilir. Aradaki tedavi molalarında hasta genellikle taburcu olabilir; yeni bir hastaneye yatış sadece ciddi yan etkiler durumunda gereklidir.

Lokal tedavi: ameliyat ve ışın tedavisi

Henüz kemoterapi yapılırken veya en geç kemoterapi ardından lokal tedavi uygulamasına geçilir. Bu kapsamda özellikle ameliyat tedavisi (cerrahi operasyon) uygulanır. (Bu cerrahi girişim mutlaka uzmanlaşmış bir sarkom merkezinde gerçekleşmelidir.) Ameliyat tedavisinin hedefi, tümörü mümkün olduğunca tamamen çıkarabilmektir. Çoğu hallerde tümörün konumu ve önemli fonksiyona sahip vücut noktalarında bulunması sebebiyle, ya ameliyatın yerine veya gerçekleştirilen ameliyata ek olarak ışın tedavisi (yani radyoterapi) yöntemi uygulanır. Kombine tedavi hastalığın tekrarlama riskini azalttığı için bazı vakalarda cerrahi ve radyoterapi kombinasyonu gereklidir.

İki seçenekten hangisinin söz konusu olacağı veya her iki lokal tedavi yönteminin birarada kullanılıp kullanılmayacağı hastaya ve hastalığının durumuna bağlıdır ve tamamen bireysel olarak karar verilmelidir. Tedavi ekibi, cerrahi müdahalenin türü ve kapsamı veya radyoterapi hakkında sizi daha ayrıntılı olarak bilgilendirecektir. Kol veya bacak tümörlerinde, uzuv koruyucu cerrahi teknikler alanındaki büyük ilerleme ve kemoterapi ve/veya radyoterapi kullanımı sayesinde artık ampütasyondan (uzuv kaybı) vazgeçmek çoğu zaman mümkün olmaktadır.

Ameliyatın ardından patolog, hastalığın önceki kemoterapiye ne kadar iyi yanıt verdiğini belirlemek için çıkarılan Ewing sarkomu dokusunu inceler. Tedavi yanıtı canlı kalan tümör hücrelerinin yüzdesi ile ölçülür. Eğer bu oran %10'dan az ise tümör yanıtının iyi olduğu söylenir; eğer hala canlı olan tümör hücrelerinin oranı %10 veya daha fazla ise tümörün tedavi yanıtının kötü olduğu söylenir. Tümör yanıtı (1-6. dereceye ayrılır) daha sonraki tedaviler planlanırken dikkate alınır.

Bilinmesinde yarar var: Tanı anında mevcut olan metastazlar mümkün olduğunca birincil tümör gibi lokal olarak tedavi edilir, yani cerrahi olarak çıkarılır ve/veya ışınlanır.

Lokal tedaviden sonraki kemoterapi süreci

Lokal tedaviden sonra kemoterapiye devam edilir (buna konsolidasyon kemoterapisi veya pekiştirme kemoterapisi de denir). Tedavinin yoğunluğu, bir yandan tanı anında tümörün boyutuna ve yaygınlığına, diğer yandan da tümörün ameliyattan önce uygulanan kemoterapiye ne kadar iyi yanıt verdiğine bağlıdır.

Lokalize hastalığı olan ve indüksiyon kemoterapisine kötü yanıt veren (%10'dan fazla canlı tümör hücresi bulunan) veya büyük tümörü (200 ml veya daha fazla hacimde) olan hastalar, mümkünse konsolidasyon tedavisinden sonra (pekiştirme tedavisi) yüksek doz kemoterapi (busulfan ve melfalan ile) alır ve ardından otolog kök hücre nakli yapılır. Bu yöntemin daha iyi tedavi sonuçlarına yol açtığı gösterilmiştir, ancak bu yöntemin uygulanabilmesi için konsolidasyon tedavisi ile tam bir tümör gerilemesi (remisyon) görülmüş olmalıdır.

Tanı anında akciğer metastazları mevcutsa ve konsolidasyon tedavisi sonucunda bunlar tamamen gerilerse (tam remisyon), tedaviyi tüm akciğer ışınlaması takip eder. Bu hastalarda yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre naklinin standart tedaviye göre herhangi bir avantajı gösterilememiştir.

Tanı anında akciğer metastazları dışında (hala) metastazları olan hastalar genellikle konvansiyonel (standart) kemoterapi alırlar. Çalışmalar bu hastalarda yüksek doz tedavinin genellikle daha iyi tedavi sonuçlarına yol açmadığını göstermiştir; sadece 14 yaşına kadar olan çocukların olduğu bir alt grupta yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kök hücre nakli standart kemoterapiye kıyasla avantajlı olabilir.

Tedavi iyileştirme çalışmaları ve veri tabanı

Dünyadaki bir çok büyük tedavi merkezinde Ewing sarkomlu çocuk ve gençler standardize edilmiş tedavi protokolleri ile tedavi edilir. Tüm bu protokollerin amacı hastaların uzun dönem sağkalım şanslarını arttırmak ve aynı zamanda tedaviye bağlı geç yan etkileri de olabildiğince en aza indirmektir. Böyle tedavi protokollerinden oluşan tedaviler genellikle tedavi iyileştirme araştırmaları çerçevesinde uygulanır.

Tedavi iyileştirme çalışmaları hasta çocukların mevcut en güncel bilimsel veriler ışığında tedavi edilmelerini sağlayan ve tedavi seçeneklerini sürekli iyileştiren ve geliştiren kontrollü klinik çalışmalardır. Tanı sırasında yeni hasta alımı olan güncel bir çalışma yoksa veya hastalar herhangi bir çalışmaya kabul edilme şartlarını yerine getiremiyorsa, bu hastalar veri tabanı (register) olarak adlandırılan bir sisteme kayıt edilirler. Bunun amacı hastaların tedavisini bilimsel olarak takip edebilmektir. En uygun tedavinin uygulanabilmesi için çalışma ekibi detaylı önerilerde bulunarak tedaviyi sürdüren doktorların o hasta için en uygun tedaviyi seçmelerinde tavsiyelerde bulunur.

Almanya'da, çalışmalar çerçevesinde tedavi edilemeyen ilk kez tanı almış Ewing sarkomu olan çocuklar ve ergenler (yetişkinlerin yanı sıra) 2020'den beri uluslararası Euro Ewing veri tabanına dahil edilebilmektedir. Veri tabanı 2019 yılı ortasında kapatılan EWING 2008 veri tabanının devamı niteliğindedir. Almanya'daki çalışma merkezi Essen Üniversitesi çocuk ve ergen kliniğidir (çalışma yürütücüsü: Prof. Dr. med. Uta Dirksen).

2018'in sonundan bu yana, Almanya'daki Ewing sarkomu nükseden hastalar uluslararası faz II çalışması rEECur'a katılma fırsatına sahiptirler. Bu randomize, kontrollü çalışmada dört farklı sitostatik ilaç kombinasyonu (topotekan ve siklofosfamid; irinotekan ve temozolomid; gemsitabin ve dosetaksel; yüksek doz ifosfamid) birbirleriyle karşılaştırılmaktadır. Amaç, hangi kemoterapi yaklaşımının en iyi tedavi sonuçlarına yol açtığını belirlemektir. Araştırmanın başında Dr. Martin McCabe (Birmingham) bulunmaktadır. Almanya'daki çalışma merkezi Essen Üniversitesi çocuk ve ergen kliniğidir (çalışma yürütücüsü: Prof. Dr. med. Uta Dirksen).

Hastalığı nükseden hastalar ayrıca INFORM veri tabanında da dahil edilebilirler. Veri tabanı, gelecekte nükseden hastalara kişiye özel tedavi sunabilmek ve böylece iyileşme şansını artırmak amacıyla tümörlerdeki genetik değişiklikleri sistematik olarak kaydetmeyi hedeflemektedir. INFORM, İngilizce INdividualised Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood (Çocukluk Çağında Nükseden Maligniteler için Bireyselleştirilmiş Tedavi) kelimelerinin baş harflerinden oluşmaktadır. anlamına gelmektedir. Çalışma, Heidelberg Hopp Çocuk Tümör Merkezi (KiTZ) tarafından Prof. Dr. Olaf Witt yönetiminde yürütülmektedir.

Tedavi başarısı (prognoz)

Ewing sarkomu olan çocuk ve ergenlerin prognoz (yani tedavi başarısı, sağkalım) çeşitli faktörlere bağlıdır. Özellikle hastalığın ameliyat öncesi kemoterapi (preoperatif) verdiği yanıt, tümörün yeri ve büyüklüğü, tanı anındaki yayılımı belirleyicidir.

Son yıllarda, yoğun kombinasyon kemoterapilerinin ve tedavi iyileştirme optimizasyon çalışmaları çerçevesinde standartlaştırılmış tedavinin uygulanması sayesinde, Ewing sarkomlu hastaların sağkalım beklentileri önemli ölçüde iyileşmiştir.

1960'larda tek başına radyoterapi veya cerrahi ile hayatta kalma şansı %10'un altındayken, günümüzde lokalize hastalığı olan, yani görünür metastazları olmayan hastaların ortalama %80'inden fazlası lokal tedavi ve kemoterapi kombinasyonu ile uzun vadede bu hastalıktan kurtulabilmektedir. İyi bir prognoz için ön koşul tümörün tamamen çıkarılabilmesi ve hastalığın kemoterapiye iyi yanıt vermesidir.

Tanı anında hastalığı metastaz yapmış olan hastalar, yoğun kemoterapi tedavisine rağmen hala kötü bir prognoza sahiptirler (5 yıllık sağkalım oranları ortalama %20 ila 25'tir). Tek, ameliyat edilebilir akciğer metastazı olan hastalar için sağkalım beklentileri, kemik veya kemik iliği metastazı olan hastalara göre daha iyidir. Hastalığı nükseden (tekrarlayan) hastalar da benzer şekilde kötü iyileşme beklentilerine sahiptir. Yoğun başlangıç tedavisinden sonra erken metastaz gelişen hastalar en kötü prognoza sahip gruptur. Mevcut ve gelecekteki çalışmalar bu hastalar için de prognozu iyileştirmeyi hedeflemektedir.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen iyileşme ve hayatta kalabilme oranları istatistiksel verilerdir. Bunlar yalnızca tüm Ewing sarkomu hastaları için önemli ve gerçeğe uygun bir ifade oluşturmaktadırlar. Bir hastanın iyileşeceği veya iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak birşey söylemek mümkün değildir. İyileşme sözcüğü burada özellikle „tümörden arındırma“ şeklinde anlaşılmalıdır. Çünkü bugün mevcut tedavi yöntemleri uzun süreli olarak tümörsüz olmayı mümkün kılabilse de, çoğu hallerde bunun istenmeyen yan etkileri ve geç hasarları ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle genellikle yoğun bir rehabilitasyon ve uzun süreli ortopedik tıbbi bakım uygulaması gerekmektedir.

Ewing sarkomu (Kısa Bilgiler) (467KB)
yazar: Maria Yiallouros
26.01.2023

Kaynakça

  1. Zöllner SK, Amatruda JF, Bauer S, Collaud S, de Álava E, DuBois SG, Hardes J, Hartmann W, Kovar H, Metzler M, Shulman DS, Streitbürger A, Timmermann B, Toretsky JA, Uhlenbruch Y, Vieth V, Grünewald TGP, Dirksen U: Ewing Sarcoma-Diagnosis, Treatment, Clinical Challenges and Future Perspectives. Journal of clinical medicine 2021 Apr 14; 10 [PMID: 33919988] ZOE2021
  2. Erdmann F, Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Annual Report 2019 (1980-2018). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz 2020 [URI: https://www.kinderkrebsregister.de/ typo3temp/ secure_downloads/ 42507/ 0/ 1c5976c2ab8af5b6b388149df7182582a4cd6a39/ Buch_DKKR_Jahresbericht_2019_komplett.pdf] ERD2020
  3. Bauer S, Dirksen U, Schildhaus HU: [Systemic therapy of sarcomas : New biomarkers and therapeutic strategies]. Der Pathologe 2019, 40: 436 [PMID: 31243550] BAU2019
  4. Dirksen U, Brennan B, Le Deley MC, Cozic N, van den Berg H, Bhadri V, Brichard B, Claude L, Craft A, Amler S, Gaspar N, Gelderblom H, Goldsby R, Gorlick R, Grier HE, Guinbretiere JM, Hauser P, Hjorth L, Janeway K, Jürgens H, Judson I, Krailo M, Kruseova J, Kuehne T, Ladenstein R, Lervat C, Lessnick SL, Lewis I, Linassier C, Marec-Berard P, Marina N, Morland B, Pacquement H, Paulussen M, Randall RL, Ranft A, Le Teuff G, Wheatley K, Whelan J, Womer R, Oberlin O, Hawkins DS, Euro-EWING 99 and Ewing 2008 Investigators: High-Dose Chemotherapy Compared With Standard Chemotherapy and Lung Radiation in Ewing Sarcoma With Pulmonary Metastases: Results of the European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups, 99 Trial and EWING 2008. Journal of clinical oncology 2019,JCO1900915 [PMID: 31553693] DIR2019
  5. Whelan J, Le Deley MC, Dirksen U, Le Teuff G, Brennan B, Gaspar N, Hawkins DS, Amler S, Bauer S, Bielack S, Blay JY, Burdach S, Castex MP, Dilloo D, Eggert A, Gelderblom H, Gentet JC, Hartmann W, Hassenpflug WA, Hjorth L, Jimenez M, Klingebiel T, Kontny U, Kruseova J, Ladenstein R, Laurence V, Lervat C, Marec-Berard P, Marreaud S, Michon J, Morland B, Paulussen M, Ranft A, Reichardt P, van den Berg H, Wheatley K, Judson I, Lewis I, Craft A, Jürgens H, Oberlin O, Euro-EWING99 and EWING-2008 Investigators: High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E. W.I. N.G. 99 and Ewing-2008. J Clin Oncol 2018 [PMID: 30188789] WHE2018a
  6. Scobioala S, Ranft A, Wolters H, Jabar S, Paulussen M, Timmermann B, Jürgens H, Hassenpflug W, Klingebiel T, Elsayad K, Eich HT, Dirksen U: Impact of Whole Lung Irradiation on Survival Outcome in Patients With Lung Relapsed Ewing Sarcoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 2018 Nov 1; 102: 584 [PMID: 30244879] SCO2018
  7. Whelan J, Hackshaw A, McTiernan A, Grimer R, Spooner D, Bate J, Ranft A, Paulussen M, Jürgens H, Craft A, Lewis I: Survival is influenced by approaches to local treatment of Ewing sarcoma within an international randomised controlled trial: analysis of EICESS-92. Clinical sarcoma research 2018, 8: 6 [PMID: 29610659] WHE2018
  8. Dirksen U, Jürgens H: Ewing-Sarkom. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Springer-Verlag GmbH Deutschland, 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 497 [ISBN: 978-3-662-43685-1] DIR2018
  9. Gaspar N, Hawkins DS, Dirksen U, Lewis IJ, Ferrari S, Le Deley MC, Kovar H, Grimer R, Whelan J, Claude L, Delattre O, Paulussen M, Picci P, Sundby Hall K, van den Berg H, Ladenstein R, Michon J, Hjorth L, Judson I, Luksch R, Bernstein ML, Marec-Bérard P, Brennan B, Craft AW, Womer RB, Jürgens H, Oberlin O: Ewing Sarcoma: Current Management and Future Approaches Through Collaboration. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015 Sep 20; 33: 3036 [PMID: 26304893] GAS2015
  10. Haeusler J, Ranft A, Boelling T, Gosheger G, Braun-Munzinger G, Vieth V, Burdach S, van den Berg H, Jürgens H, Dirksen U: The value of local treatment in patients with primary, disseminated, multifocal Ewing sarcoma (PDMES). Cancer 2010, 116: 443 [PMID: 19924786] HAE2010
  11. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, Lang P, Lassay L, Dickerhoff R, Lakomek M, Henze G, von Stackelberg A: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. Journal of clinical oncology 2009, 27: 3363 [PMID: 19433688] BUR2009
  12. Gerth HU, Juergens KU, Dirksen U, Gerss J, Schober O, Franzius C: Significant benefit of multimodal imaging: PET/CT compared with PET alone in staging and follow-up of patients with Ewing tumors. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 2007, 48: 1932 [PMID: 18006618] GER2007
  13. Wagner LM, McAllister N, Goldsby RE, Rausen AR, McNall-Knapp RY, McCarville MB, Albritton K: Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatric blood & cancer 2007, 48: 132 [PMID: 16317751] WAG2007
  14. Hunold A, Weddeling N, Paulussen M, Ranft A, Liebscher C, Jürgens H: Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatric blood & cancer 2006, 47: 795 [PMID: 16411206] HUN2006
  15. Bernstein M, Kovar H, Paulussen M, Randall RL, Schuck A, Teot LA, Jürgens H: Ewing's sarcoma family of tumors: current management. The oncologist 2006, 11: 503 [PMID: 16720851] BER2006
  16. Hawkins DS, Schuetze SM, Butrynski JE, Rajendran JG, Vernon CB, Conrad EU 3rd, Eary JF: [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts outcome for Ewing sarcoma family of tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005, 23: 8828 [PMID: 16314643] HAW2005
  17. Dirksen U, Poremba C, Schuck A: Knochentumoren des Kindes-und Jugendalters. Der Onkologe 2005, 10: 1034 DIR2005
  18. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M, Kuhlen M, Konemann S, Rube C, Winkelmann W, Kotz R, Dunst J, Willich N, Jürgens H: Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 55: 168 [PMID: 12504050] SCH2003g