Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) – Kısa Bilgiler

Non-Hodgkin lenfomu (NHL) lenfatik sisteminin kötü huylu bir hastalığıdır. Bu metinde size en önemli bilgileri sunuyoruz: hastalık tablosu, NHL-hastalığının şekilleri, rastlanma sıklığı, olası sebepleri, hastalık belirtilerini, tanı, tedavi imkanları vede prognaz ile ilgi tüm ayrıntıllı bilgileri burdan okuyabilirsiniz.

yazar:  Maria Yiallouros, erstellt am 2010/02/08, editör:  Maria Yiallouros, Yayın İzni:  Prof. Dr. med. Birgit Burkhardt; Prof. Dr. med. Wilhelm Wößmann; PD Dr. med. Alexander Claviez; Dr. med. Ebru Saribeyoglu, türk tercüman:  Sait Kont, Last modification:  2021/12/21 DOI: 10.1591/poh.patinfo.nhl.kurz

Hastalık tablosu

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL), vücudun lenfatik sisteminde görülen [bakınız lenfatik sistem], hastalıklardan biridir. Adına maligne (kötü huylu) lenfoma denilir. „Maligne lenfoma“ kavramı „kötü huylu lenf düğümü şişkinliği“ anlamında kullanılır. Tıp dilinde bundan kasıt vücudun lenfatik sistemi hücrelerinden kaynaklanan ve esas belirti olarak lenf düğümleri şişkinliği (lenfom) oluşturan büyük bir kanser hastalıkları grubudur. Türkçede maligne ile malign, kötü huylu terimleri eşanlamlıdır.

Malign lenfomlar, patalog doktor Thomas Hodgkin tarafından Hodgkin lenfomu (Morbus Hodgkin) ve Non-Hodgkin lenfoması diye ikiye ayrılmıştır ve doktorun kendisinin ismini taşımaktadır. NHL hastalık grubuna, Morbus Hodgkin olmayan kötü huylu lenfomaların hepsi dahil edilir. Hastalıklar arasındaki fark, ancak doku örneklerinin incelenmesiyle belirlenebilir.

Non-Hodgkin lenfoma, lenfositler denilen ve özellikle vücudun lenfatik dokusunda görülen bir grup beyaz kan hücresinin kötü huylu değişikliğe uğraması sonucunda (kontrolden çıkma) oluşur. Vücudun her yerinde lenfatik doku bulunduğundan, NHL vücudun her yerinde ortaya çıkabilir. Bu hastalığa en çok lenf düğümleri içinde rastlanır ama lenfatik diğer doku ve organlarda da (örneğin dalak, timus bezi, bademcikler ve ince bağırsakta Peyer-Plakları alanında) rastlanabilir.

NHL nadiren vücudun belirli bir yerinde sınırlı olarak bulunur. Genellikle oluşma yerinden diğer organlara ve dokulara, örneğin kemik iliğine, karaciğere ve merkezi sinir sistemine yayılır. Bundan dolayı lösemi hastalıklarında olduğu gibi bu hastalık grubu da kötü huylu sistem hastalığı diye tanımlanır. Özellikleri bakımından akut lenfoblastik lösemi (ALL) ile akrabadır.

Çocuklarda ve gençlerde rastlanan NHL, yüksek dereceli kötü huyludur (yüksek maligne NHL), yani oluşma noktalarından çabucak vücudun her tarafına yayılır, organlara ve dokulara saldırır ve bu saldırı sonucunda ağır hastalıklara neden olur. Tedavi edilmezse, hasta kaybedilir. Yetişkin yaştaki hastalarda sıkça rastlanan yavaş seyirli malign yani kötü huylu düşük dereceli NHL hastalık türü ise, çocuk ve gençlerde nadirdir.

Görülme sıklığı

Mainz kentindeki Alman Çocuk Kanserleri veri bankasının açıklamalarına göre Almanya’da her sene 15 yaş altında yaklaşık 110 çocuk ve gençte Non-Hodgkin lenfoma yani NHL hastalığı tespit edilmektedir. Dolayısıyla NHL, çocuk ve gençlerde rastlanan kötü huylu hastalıkların yaklaşık % 6’sı kadarını oluşturmaktadır. Hastalığın görülme sıklığı 15-17 yaş arası gençlerde belirgin derecede daha yüksektir.

NHL her yaşta rastlanabilir, ancak çocuk ve gençlerde genellikle 4 yaşından itibaren ortaya çıkar. Hastalığın 3 yaşından önce görülmesi çok nadir bir durumdur. Öte yandan bu hastalığa erkek çocuklar kız çocuklara göre iki kat daha sık yakalanırlar. Ancak bu cinsiyete bağlı görülme sıklığı farklılığı, NHL hastalığının türüne (alt tipine) göre çok değişkenlik gösterebilir.

Sebepleri

Non-Hodgkin lenfoma hastalığının oluşma sebepleri günümüze kadar pek bilinmemektedir. Gerçi hastalığın lenfatik sistemin belirli hücrelerinin yani lenfositlerin habis huylu değişikliğe uğramaları (kontrolden çıkmaları, dejenere olmaları) nedeniyle oluştuğu bilinmektedir. Aynı zamanda bu kontrolden çıkma eşliğinde hücrenin kalıtımında değişiklikler oluştuğu da bilinen bir gerçektir. Ama genetik değişikliklerin neden ortaya çıktığı ve bazı çocuklarda hastalık oluşturduğu ve diğerlerinde oluşturmadığı henüz anlaşılamamıştır. Muhtemelen birçok faktör bir araya gelip ortaklaşa etki ettikten sonra bir Non-Hodgkin lenfoma hastalığı oluşmaktadır.

Bazı belirli kalıtsal bağışıklık sistemi bozukluklarında (örneğin Wiskott-Aldrich sendromu, Louis-Bar sendromu) veya sonradan edinilen bağışıklık sistemi bozuklukları [bağışıklık sistemi bozukluğu] (örneğin HIV enfeksiyonuna bağlı) Non-Hodgkin hastalığına yakalanma riskinin belirgin boyutta daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu durum, uzun süre vücudun bağışıklık sistemini baskılayan ilaç kullanmak zorunda olan hastalar (örneğin organ nakli yapılan veya daha nadir olarak kök hücre nakli yapılan hastalar) için de benzerdir. NHL hastalığının oluşumunda virüsler, radyoaktif ışınlar bazı kimyasal maddeler ve ilaçlar da bir rol oynayabilir. Öte yandan hastaların çoğunda hastalığın meydana gelmesini tetikleyen faktörlerin bulunup bulunmadığı hususu kesin olarak bilinmemektedir.

Hastalık belirtileri

Yüksek dereceli malign ve saldırgan karakterli Non-Hodgkin lenfoma (NHL), yüksek büyüme hızı sebebiyle çabucak tümör oluşmasına neden olur. Bu tümörlerin bazıları görülebilir durumdadır bazıları ise bulundukları konum sebebiyle çeşitli semptomlara yol açarlar.

Kötü huylu NHL hastalıklarının ilk belirtisi genellikle beklenmedik şekilde ortaya çıkan ve kural olarak ağrısız lenf bezi şişliğidir.

Büyüyen lenf düğümleri kafada, boğazda, ensede, kollarda veya bacaklarda, koltuk altlarında, kasıklarda veya vücudun birçok yerinde eş zamanlı olarak tespit edilebilirler. Hastalık dışardan gözle görülmeyen veya ellenemeyen lenf düğümleri bölgelerinde de belirebilir, örneğin göğüs veya karın bölgesinde. Karın bölgesindeki büyük lenf düğümleri karın ağrılarına, sindirim bozukluklarına, kusmaya ve/veya sırt ağrılarına neden olabilirler. Bazı durumlarda bağırsak tıkanmasına da rastlanabilir. Lenf düğümleri göğüs kafesinde de, örneğin iki akciğer lobu arasındaki mediastinum denilen bölgede belirirse, oradaki organlara yani akciğere ve nefes borusuna gittikçe artan şekilde bir bastırma olacağından, solunum şikayetlerine ve nefes tıkanıklığına neden olabilirler. Benzeri semptomlar timus bezi ve/veya akciğerin ve solunum yollarının bu hastalığa tutulması sebebiyle de görülebilir.

Çoğunlukla diğer lenfatik ve lenfatik olmayan organ ve dokular da hastalanabilir. Lenfom hücrelerinin saldırısı nedeniyle dalak ve karaciğer büyüme gösterebilir (Splenomegali aynı şekilde Hepatomegali). NHL hastalarında beyin zarları da hastalanabilir. Bunun sonucu olarak baş ağrısı, yüz felci, görme bozuklukları ve/veya kusma ortaya çıkabilir. Hastalıklı lenfom hücreleri kemiklere yayıldıklarında kemik ağrılarına neden olurlar.

Bazı hastalarda doğru işlev gören beyaz kan hücreleri sayısı azalır. Bu azalma neticesinde hastalar daha çabuk enfeksiyona yakalanabilirler. Hastalık yoğun şekilde kemik iliği içine de yayılmışsa, kırmızı kan hücrelerinin ve/veya kanpulcuklarının sayısı azalabilir. Bu durum anemiye (kansızlık) hastalığına yol açabilir. Kan pulcuklarının azlığı, noktasal olarak kanama eğilimine (petesi) neden olabilir.

Bunun yanısıra ateş, kilo kaybı, gece terlemesi ve halsizlik gibi genel ve spesifik olmayan semptomlar da belirebilir. Bu semptomların ilk üçü lenfomalı hastalarda sıkça sıklıkla gözlenir: Sebebi bilinmeksizin 38 derece üzerinde ateş, geceleri çok terleme ve son 6 ay içinde %10’dan daha fazla kilo kaybı. Bu belirtiler B semptomlari diye adlandırılır.

En sık görülen semptomlar aşağıda özetle belirtilmiştir:

Genel semptomlar

  • Sebebi bilinmeyen 38°C üzerinde ateş (B semptomu)
  • Geceleri çok terleme (B semptomu)
  • Sebebi bilinmeksizin altı ayda % 10’dan fazla kilo kaybı (B semptomu)
  • Yorgunluk, genel halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık, kendini hasta hissetmek

Spesifik semptomlar

  • Ağrısız, dokunmayla hissedilen, birbirine adeta kaynamış lenf düğümleri şişkinlikleri; bunlar örneğin kafada, boğazda ve ensede, koltuk altlarında veya kasıklarda belirirler.
  • Karın ağrıları, ishal veya kabızlık benzeri sindirim bozuklukları, kusma ve iştahsızlık (lenf düğümlerinin veya karın bölgesindeki diğer organların, örneğin dalak ve karaciğerin hastalığa tutulması durumunda).
  • Kronik öksürük, solunum şikayetleri (göğüs lenf düğümlerinin, timus bezi ve/veya akciğerlerin ve solunum yollarının hastalanması durumunda).
  • Kemik ve eklem ağrıları (kemiklerin hastalığa yakalanması durumunda).
  • Baş ağrıları, görme bozuklukları, aç karnına kusma, beyin siniri felci (merkezi sinir sisteminin hastalığa yakalanması nedeniyle).
  • Doğru işlev gören beyaz kan hücreleri (akyuvar) eksikliği nedeniyle enfeksiyona yakalanma eğiliminde artış.
  • Kırmızı kan hücrelerinin (alyuvar) eksikliği sebebiyle cilt solukluğu.
  • Kan pulcukları (trombosit) eksikliği nedeniyle ciltte yüzeysel noktacıklar halinde kanama eğilimi (peteşi).

Önemli bilgi: Non-Hodgkin lenfoma hastalık belirtileri genellikle birkaç hafta içinde gelişir ve hastadan hastaya çok değişik bir seyir veya şiddet arz eder. Öte yandan yukarıda sayılan semptomların birinin veya birden fazlasının belirmesi, illaki bir Non-Hodgkin lenfomu hastalığı olduğu anlamına gelmeyebilir. Bu hastalık belirtilerinin bir çoğu NHL hastalığıyla hiç bir alakası olmayan ve kısmen pek ciddi sayılmayacak bazı hastalıklarda ve enfeksiyonlarda da görülebilir. Ama şikayetler belirdiğinde, bunların sebebini açıklamak için, mümkün olan en kısa sürede bir doktora danışılması tavsiye edilir.

Tanı

Doktor veya çocuk doktoru muayene sonrası hastanın hastalık geçmişinde (anamnez)i ve fiziksel muayene kapsamında, muhtemelen bir kan tahlili, ultrasonografi ve/veya röntgen sonrasında Non-Hodgkin lenfoma olabileceğine dair veriler elde ederse, hastayı özellikle çocuk ve gençlerde kanser ve kan hastalıkları uzmanı bir kliniğe (pediatrik onkoloji ve hematoloji) sevk edecektir. Çünkü NHL şüphesi durumunda önce hastanın NHL hastası olup olmadığı, eğer hasta ise hangi hastalık türüne sahip olduğu konusunda bir tanıya varılması gerekir. Ayrıca hastalığın vücutta hangi yayılma evresinde olduğunun da anlaşılması gerekir.

Doku örneği alınması

Tanı konulması için iki yöntem kullanılabilir: Eğer vücut boşluklarında sıvı toplanması söz konusu ise, örneğin karın boşluğunda sıvı (asit) varsa veya göğüs kafesinde (plevrada) sıvı varsa, bu sıvı alınarak sıvı içindeki hücreler incelenebilir. Böylece tanı koymak için cerrahi bir girişime gerek kalmaz. Aynı durum eğer kemik iliği tutulumu söz konusu ise (yani kemik iliğinde %20’den fazla lenfom hücresi varsa) de geçerlidir. Bu durumda sadece kemik iliği örneği alınması tanı konulması için yeterlidir. Eğer sıvı toplanması söz konusu değilse ve kemik iliği tutulumu yoksa, o zaman cerrahi yöntemle tutulmuş olan lenf düğümünün veya hastalıklı dokunun alınıp incelenmesi gerekir.

Ponksiyon [ponksiyon] ile (kemik iliğinde veya vücut boşluklarında sıvı toplanması durumunda) veya cerrahi girişim ile elde edilen doku örnekleri sitolojik, immünolojik ve genetik metodlarla incelenir. Bu muayene ve incelemeler, hastanın gerçekten NHL hastası olup olmadığını ve hangi NHL türünden şikayetçi olduğunu anlamaya yarar. Hastalığın hangi türünün mevcut olduğunu anlamak çok önemlidir çünkü, terapi planlanması buna bağlıdır. Değişik NHL tipleri hücresel ve moleküler düzeyde biribirinden farklıdırlar ve ayrıca hastalığın gelişmesi, tedavi başarısı (prognoz) ve terapi imkanı belirgin ölçüde değişik bir görünüm arz edebilirler.

Hastalığın yayılım derecesini belirlemek için kullanılan yöntemler

Şayet gerçekten bir NHL olduğu belirlenmişse, hastalığın nerelere ve hangi organlara yayıldığının bilinmesi tedavi planlanması için önemlidir. Bu konuda bir görüşe varabilmek için çeşitli görüntüleme yöntemlerindan faydalanılır. Bu amaçla örneğin ultrasonografi, röntgen tetkiki, manyetik rezonans tomografisi (MRT) ve/veya bilgisayarli tomografi (BT) kullanılır. Son yıllarda MRT ve BT, hastalık tutulumunu daha hızlı ortaya koyduğu için pozitron emisyon tomografisi (PET) ile kombine edilmektedir (PET MRT veya PET BT canlı, metabolizması hızlı lenfom dokusunu çok iyi gösterir).

Hastalığın kemik iliği içine de yayılıp yayılmadığını saptayabilmek için ayrıca omurilik kanalından likör denilen beyin omurilik sıvısından bir örnek alınır ve lenfoma hücreleri içerip içermediği incelenir. Bu işleme lomber ponksiyon denir. Ayrıca bir kemik iliği biyopsisi yapılır ve örnekte lenfoma hücreleri bulunup bulunmadığı incelenir.

Tedavi öncesinde yapılacak tetkikler

Tedaviye ön hazırlık amacıyla ayrıca kalp fonksiyonları kontrol edilir. Bu amaçla elektrokardiyografi (EKG) ve ekokardiyografi tetkikleri yapılır. Geniş kapsamlı laboratuvar muayeneleri hastanın genel sağlık durumunu kontrol etmeye yarar. Ayrıca bunun yanısıra NHL sebebiyle bazı organların (örneğin böbrekler ve karaciğer) fonksiyonlarının etkilenip etkilenmediği, bir metabolizma bozukluğunun veya enfeksiyon durumunun bulunup bulunmadığı tespit edilebilir. Bu durumlar ve değişiklikler tedaviden önce veya tedavi esnasında özellikle dikkate alınmalıdır. Böyle başlangıç verilerine dayanarak muhtemelen tedavi boyunca belirebilecek değişiklikleri daha iyi değerlendirebilmek mümkündür. Muhtemelen yapılması gerekebilecek kan nakli konusunda ayrıca hastanın kan grubu da belirlenmelidir.

Önemli bilgi: Yukarıda sayılan bütün muayenelerin her hastaya yapılması gerekli olmayabilir. Öte yandan yukarıda sayılmayan bazı tedavilerin yapılması da gerekebilir. Tedavinin planlanması için yetkili tedavi ekibiniz, hangi tanısal yöntemlerin çocuğunuza uygulanmasının gerektiği konusunda sizi bilgilendirecektir.

Tedavi planlaması

Tanı kesinleştikten sonra tedavi planlanır. Mümkün olduğunca hastanın şartlarına uygun (risk adaptasyonlu) bir tedaviyi başlatabilmek için tedavi ekibi prognoza (tedavi başarısı) etki eden belirli faktörleri (risk ve prognoz faktörlerini) dikkate alır.

Önemli prognoz faktörleri ve dolayısıyla önemli tedavi planı kriterleri şunlardır:

  • Non-Hodgkin lenfomasının histolojik şekli: Hastanın hangi tedavi protokoluna uygun tedavi edileceği, NHL'nun histolojik alt tipine (türüne) bağlıdır.
  • Hastalık yayılması (evresi): Bu husus, diğer faktörlerin yanısıra, tedavi süresini ve yoğunluğunu belirlemeye yarar.

Ekte Non Hodgkin lemfomaların alt tiplerini ve hastalık evrelerini bulabilirsiniz.

Non-Hodgkin Lenfoması hastalığının şekilleri (NHL)

Non-Hodgkin lenfomları tanı esnasında belirlenen bazı belirli mikroskopik özelliklerine göre alt gruplara ayrılırlar. Uzmanlar buna sınıflama (klasifikasyon) demektedir.
Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına (WHO sınıflaması) göre çocuk ve gençlerde Non-Hodgkin lenfomunun üç esas hastalık şekli belirlenmiştir:

Bu üç NHL ana hastalık grubu kısmen bazı alt gruplara ayrılır. Bunun da ötesinde burada sözü edilmeyen bazı diğer ve pek ender rastlanan NHL türleri de mevcuttur.

Önemli bilgi: Bu çeşitli NHL alt tipleri, hastalığın seyri ve tedavi başarısı (prognoz) bakımından birbirlerinden belirgin derecede farklılık gösterebilirler. Bu nedenle hastalar hastalık şekillerine (türlerine) göre üç büyük tedavi kolundan (gruplarından) birine ayrılırlar. Her bir grup değişik tedavi protokolleri ile tedavi edilir. NHL’sının sınıflandırmasının (klasifikasyonunun, alt tipinin) kesinleştirilmesi uygulanacak tedaviye karar verebilmek için çok önemli bir ön şarttır.

Hastalık evreleri

Tedavi planı ve başarısı için hastalık evresi büyük önem taşımaktadır. Hastalık evresi tanı esnasında Non-Hodgkin lenfomasının vücutta yayılma durumuna göre belirlenir: Bunda hastalanan lenf düğümlerinin sayısı ve bulundukları bölgeler önemlidir. Ayrıca lenfatik sistem dışında organlarda ve dokularda da tutulma olup olmadığı dikkate alınır. Bazı NHL hastalıklarında, örneğin büyük hücreli anaplastik lenfomada, ayrıca genel hastalık belirtileri (B semptomları) da dikkate alınır (bakınız hastalık belirtileri).

Çocuk yaştakiler için NHL hastalığının en yaygın evreleme sistemi, St. Jude evrelemesidir (Murphy evreleme sistemi). St. Jude (Murphy) evreleme sistemine göre Non-Hodgkin lenfomaları (NHL) dört değişik hastalık evresine ayrılır (bakınız tablo). Son yıllarda uluslararası çocuk NHL’ları evreleme sistemi (International Pediatric NHL staging System-IPNHLSS) bir çok uluslararası çalışmada tercih edilmektedir. Bu sistem hastalığın yaygınlığını daha detaylı olarak sınıflayabilmeyi mümkün kılmaktadır.

*Evre IV için uyarı: Lenfoblastik lenfomalarda kemikiliği tutulumu %25’den fazla ise hastalık NHL olarak değil, akut lenfoblastik lösemi olarak adlandırılır ve tedavi edilir. Lenfoblastik lenfomalar ve ALL olgun olmayan öncül T veya B hücrelerinden köken alan, biolojik olarak benzer hastalıklardır. Olgun B hücreli lenfomalarda / Burkitt lenfomasında kemikiliği tutulumu %25’den fazla ise Burkitt lösemisi tanımı kullanılır. Bu durumda aynı hastalığın ileri bir evresi söz konusudur. Bu hastalarda ALL söz konusu değildir ve hastalar aynı lenfoma hastaları gibi tedavi edilirler.

Tedavi

Non Hodgkin lenfoma (NHL) hastalarının tedavileri bir çocuk onkolojisi tedavi merkezinde gerçekleştirilmelidir. Oradaki yüksek kaliteli uzman personel (doktorlar ve bakım personeli) kanser hastası çocuk ve gençlerin tedavisi konusunda uzmandır ve en yeni tedavi yöntemlerini bilmektedirler. Bu klinisyenler çalışma grupları çerçevesinde konunun uzmanı diğer meslektaşlarıyla daima ve yakın bir bağlantı içerisindedir. Bunlar hastalarını beraberce geliştirdikleri ve sürekli iyileştirdikleri tedavi planlarına göre tedavi ederler. Tedavinin amacı, mümkün olduğunca yüksek sayıda hastayı iyileştirmek ve bunun yanısıra yan etkileri mümkün olduğunca düşük tutabilmektir.

Tedavi yöntemleri

NHL hastalığı tedavisinin merkezinde kemoterapi yer alır. Kemoterapi sitostatik diye adlandırılan ve hücre büyümesini engelleyen ilaçlarla tedavi demektir. Lenfoma hücrelerini imha etmek için tek bir ilaç yetmediğinden, değişik sitostatikler bir kombinasyon halinde (polikemoterapi) kullanılır. Böylece kötü huylu hücrelere karşı mümkün olan en büyük etkiye ulaşılması hedeflenir. Tedavi başarısını arttırabilmek amacıyla hastaların bir kısmında kemoterapi ardından hastalıklı bölgelere radyoterapi (örneğin kafatasına ışın tedavisi) uygulanır.

NHL sistemik hastalık olduğundan ve vücudun tümünü kapsayabileceğinden, ameliyat yöntemi genellikle uygun bir tedavi seçeneği değildir. Cerrahi bir müdahale, örneğin hastalıklı bir lenf düğümünün alınması, ancak tanısal amaçlı yapılır. Küçük tümörlerde cerrahi yolla tümörü tamamen almak mümkün olabilir. Böyle bir durumda hastaya daha düşük yoğunlukta kemoterapi uygulanır. Ama sitostatik tedaviden tamamen kaçınılması ancak çok nadir durumlarda (örneğin sadece ciltte NHL bulunması durumunda) söz konusudur.

Nadiren, örneğin hastalık normal kemoterapiye ve radyoterapiye yanıt vermezse veya nüksetme (tekrarlama) olursa, ayrıca yüksek doz kemoterapi seçeneği de bulunmaktadır. Böyle bir uygulamada dayanıklı lenfoma hücrelerini de yok edebilecek yoğunlukta yüksek dozda sitostatik ilaç verilir. Ancak bu tedavide kan oluşturan kemik iliği hücreleri de zarar gördüğünden, ayrıca kök hücre nakli yapılması gerekir. Nakledilecek kan kök hücreleri genellikle bir bağışçının (donör, verici) kemik iliğinden veya kanından elde edilir ve hastaya nakil yoluyla verilir (allojenik kemikiliği nakli). Öte yandan örneğin antikor tedavisi gibi diğer tedavi yöntemleri de klinik araştırmalar çerçevesinde halen incelenmekte ve denenmektedir.

Önemli bilgi: Kemoterapi yoğunluğu ve uygulama süresi, radyoterapi veya kök hücre nakli gerekip gerekmediği ve nihayet hastalığa ilişkin prognoz tedavi başarısı) özellikle hastalık şekline (türüne), tanı sırasında hastalığın vücutta hangi boyutta yayılmış olduğuna (evresine) ve hastalığın tedaviye vereceği yanıta bağlıdır (bakınız tedavi planı).

Tedavi süreci

Non-Hodgkin lenfoma (NHL) hastaları sahip oldukları NHL tipine göre, farklı tedavi planlarına (protokollerine) göre tedavi edilirler. Tedavi süreci, hastalık türüne yani tipine göre ayarlanır. Tedavi (burada özellikle kemoterapi) prensip olarak birçok terapi bloklarına (döngü) ayrılır. Terapi sürelerinin uzunluğu, kullanılan ilaç kombinasyonları, terapi yoğunluğu ve amaçları bakımından birbirinden farklıdır. Bu ayarlama yapılırken lenfomun türü, hastalığın gelişme devresi ve icabında birçok diğer faktör (örneğin hastalığın hangi organlara yayıldığı) dikkate alınır. Bunlar hastadan hastaya bireysel olarak değişen durumlardır.

Sitostatikler normalde infüzyon veya enjeksiyon yoluyla bir damardan (intravenöz) verilir. Bazı sitostatikler tablet şeklinde ağızdan alınır. İlaçlar kan damarlarından vücuda yayılır ve lenfoma hücreleri ile karşılaştıkları yerde savaşırlar. Buna sistemik kemoterapi denir. Merkezi sinir sistemi (MSS) hastalanmışsa veya tutulma şüphesi varsa, standart kemoterapinin yanısıra ilaçlar omuriliği ve beyni kaplayan omurilik sıvısının içine doğrudan enjekte edilir. Bu yönteme intratekal kemoterapi uygulaması denir. Sitostatik ilaçların çoğu kan ile beyin dokusu arasındaki engeli (kan-beyin bariyeri) aşmakta zorlandığından, bazı durumlarda bu yöntemi uygulamak gerekli olmaktadır.

Aşağıda belli başlı 3 NHL alt tipi için tedavi planları anlatılmaktadır. Şu an tedavi merkezince önerilen ve güncel olan NHL BFM Register 2012 verita-banının önerileri aktarılmaktadır (bakınız tedavi iyileştirme çalışmaları ve veri tabanları). Dikkat: Çalışma kapsamında uygulanacak tedavi burada anlatılan standart tedaviden farklılıklar gösterebilir.

Lenfoblastik Non-Hodgkin-Lenfoması (LBL)

Lenfoblastik lenfomalı hastalar için çok kademeli bir tedavi stratejisi uygulanması (akut lenfoblastik lösemi tedavi stratejisine benzer) başarbaşarılı bulunmuştur. Tüm (toplam) tedavi süresi, eger tedavi sırasında veya sonrasında hastalık tekrar etmedi ise (nüks etmediyse), normalde toplam olarak yaklaşık iki senedir.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu hazırlık, tedavinin başlatılmasına yarar, yaklaşık bir hafta sürer ve bir ile iki ilaçtan oluşan kısa bir kemoterapi şeklinde gerçekleşir. İlaçlar damardan intravenöz veya tablet şeklinde ağızdan verilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan beyin omurilik sıvısının içine ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması, bakınız MSS Tedavisi bölümü). Amaç lenfomalı hücrelerin sayısını adım adım ve dolayısıyla organizmayı yormayacak şekilde azaltmaktır. Bunun bir sebebi, imha edilen lenfom hücrelerinin bertaraf olurken organizmaya metabolizmayı değiştiren bazı maddeleri yaymalarıdır. Bu artıklar büyük miktarlara ulaşırsa, özellikle böbreklere zarar verebilirler. Organizmanın bu şekilde hırpalanması sebebiyle gösterdiği belirtilere, tümör lizis sendromu denir.
  2. Indüksiyon tedavisi/ Hücum Tedavisi (Protokoll I): Indüksiyon tedavisi bir çok ilacın kullanıldığı çok yoğun bir tedavi dönemidir. Amaç 4 haftalık tedavi süresi içinde (Protokoll Ia) lenfoma hücrelerinin büyük çoğunluğunun öldürülerek remisyon elde edilmesidir. Indüksiyon tedavisinin ikinci döneminde (Protokoll Ib) daha değişik ilaç kombinasyonları kullanılarak, henüz öldürülememiş lenfoma hücreleri hedef alınır, böylece hastalığın geri gelme riskinin (rezidiv, nüks) azaltılması amaçlanır. Bu dönem de yaklaşık 4 hafta sürer. Aynı ALL de olduğu gibi Konsolidasyon tedavisi olarak adlandırılır.
  3. Protokoll M: Indüksiyon / hücum tedavisi sonrası ekstrakompartment tedavisi olarak adlandırılan tedavi dönemi başlar (aşağıya bakınız). Burada hedef özellikle merkezi sinir sistemi ve testislerdir ve yaklaşık 2 ay sürer. Bu tedavinin sonunda hastalar hastalık evrelerine göre çeşitli tedavi kollarına ayrılırlar (bazıları direkt idame tedavisine geçerken, bir kısmı reindüksiyon-pekiştirme tedavisi alır, bakınız aşağısı).
  4. Reindüksiyon (pekiştirme) tedavisi (Prokoll II a/b): Bu tedavi sadece ileri evrelerdeki hastalara (evre III veya evre IV) uygulanır, ama bu durum zaten LBL alt tipindeki NHL hastalarının çoğu için söz konusudur (tekrarlama riski düşük hastalar direkt idame tedavisine geçerler, aşağıya bakınız). Bu tedavi indüksiyon (hücum) tedavisine benzeyen yoğun bir kemoterapiden oluşur. Bu tedavide yüksek dozda ve bir kombinasyon halinde sitostatik ilaçlar verilir. Tedavi süresi toplam olarak yaklaşık yedi haftadır ve amacı bütün lenfoma hücrelerini imha etmektir.
  5. Merkezi sinir sistemi tedavisi (Ekstrakompartment tedavisi): Tüm yoğun tedavi döneminin (başlangış tedavisi, hücum ve pekiştirme tedavisi) ve Protokol M’in, merkezi sinir sistemi (MSS) korumak (profilaktik) veya tedavi etnek amaçlı çok önemli bir kısmıdır. Hedefi lösemi hücrelerinin beyine veya kemik iliğine yerleşmelerini veya yayılmaya devam etmelerini önlemektir. Uygulama genelde özellikle yoğun tedavi döngüleri sırasında beyin omuriilik sıvısı içine (intratekal kemoterapi uygulaması), MSS’ne geçişi iyi olan birçok ilacın birkaç defa enjekte edilmesi şeklinde gerçekleştirilir. Eğer tanı anında merkezi sinir sistemi tutulumu tespit edilmişse, yoğun tedavi sonrasında ek olarak kafatasına radyoterapi (ışın tedavisi) uygulanır. Tedavi süresi uygulanacak tedavi dozuna bağlı olarak iki ile 3 haftadır. Bir yaşın altındaki çocuklara ışın tedavisi uygulanmaz.
  6. İdame tedavisi: Burada amaç yoğun kemoterapi uygulamasına rağmen hayatta kalmış olabilecek lenfoma hücrelerini uzun bir tedavi süreci ile ortadan kaldırmaktır. Bu tedavi türü daha hafif bir kemoterapiden (tabletlerden) oluşmaktadır ve genellikle ayaktan uygulanır. Yani sağlık durumu elveriyorsa hasta bu dönemde evine dönebilir, okuluna veya anaokuluna gitmeye devam edebilir. İdame tedavisi, öngörülen toplam iki senelik tedavi süresi dolana kadar sürdürülür.

Uygulanan ilaçlar örneğin şunlardır: Prednison (PRED), Vinkristin (VCR), Daunorubicin (DNR), E.-coli-Asparaginase (ASP), Siklofosfamid (CPM), Sitarabin (ARA-C), 6-Thioguanin (6-GT), Methotrexat (MTX), 6-Mercaptopurin (6-MP), Dexamethason (DEXA).

LBL 2018 çalışmasına gönderme: Halen LBL 2018 çalışması ile, Protokol Ia sırasında uygulanacak başka bir tedavi konsepti ile merkezi sinir sistemi nükslerinin azaltılıp azaltılamayacağı araştırılmaktadır. Ayrıca bu çalışma ile yüksek risk grubundaki hastalarda standart Protokoll Ib ve M yerine daha yoğun bir tedavi uygulanmasının nükssüz sağkalım (olaysız sağkalım) oranını yükseltip yükseltemeyeceği belirlenmiş olacaktır (tedavi iyileştirme çalışmaları ve veri tabanları bölümüne bakınız).

Olgun B hücreli Non-Hodgkin-Lenfoması (B-NHL) ve akut B hücreli lösemi (B-ALL)

Olgun B-NHL veya B-ALL hastalarında tedavi süresi ve yoğunluğu birinci derecede hastalığın yayılma evresine ve vücutta ne kadar lenfoma hücresi bulunduğuna bağlıdır. Lenfoma hücrelerinin sayısı belirli bir kan tahliliyle tespit edilebilir (laktat dehidrogenaz, kısaca LDH parametresi). Tüm (toplam) tedavi süresi, tedavi sırasında veya bitiminde hastalık tekrarlaması söz konusu olmadığında, altı haftayla altı ay kadar bir zaman alır.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu tedavi çok kısa (beş günlük) bir kemoterapiden ibarettir. Bu çerçevede bir veya iki ilaç intravenöz (damardan) veya tablet şeklinde ağızdan ve-rilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan beyin omurilik sıvısının (BOS) içine de ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması). Amaç tümör lizis sendromu oluşmasından kaçınarak lenfomalı hücrelerin sayısını adım adım ve organizmayı mümkün olduğunca hırpalamadan azaltmaktır.
  2. Yoğun tedavi: Her biri beş veya altı gün süren iki ile altı yoğun kemoterapi tedavi döngüsünden oluşmaktadır; bunlar her iki veya üç haftada bir tekrarlanır. Bu kapsamda hem intravenöz (damardan) ve hem oral hem de intratekal (merkezi sinir sistemi tedavi amaçlı) birçok ilaç kullanılır. Hedef her tedavi döngüsüyle mümkün olduğunca çok lenfomalı hücreyi imha edebilmektir. Tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen hastalarda iki döngü yeterli olmaktadır; diğer hastaların hepsinde ön tedavinin yanısıra en az dört döngü uygulanması gerekmektedir. Merkezi sinir sistemleri de tutulan hastalara ayrıca yoğun bir intratekal kemoterapi uygulanır. Yürütülmekte olan tedavi iyileştirme çalışma protokolu ile, halen uygulanmakta olan mevcut kemoterapi döngülerine ek olarak, rituximab antikorunun (monoklonal antikor) tedaviye eklenmesinin başarı şansını yükseltip yükseltmediği araştırılmaktadır (bakınız tedavi iyileştirmeçalışma protokolleri ve veri tabanı bölümü).

Uygulanan ilaçlar örneğin şunlardır: Deksamethason (DEXA), Siklofosfamid (CPM), Methotrexat (MTX), Sitarabin (ARA-C), Ifosfamid (IFO), Etoposid (VP-16), Doksorubicin (DOX), Vinkristin (VCR) und Vindesin (VDS) und Prednison (PRED).

B-NHL 2013 çalışmasına gönderme: Bir tedavi iyileştirme çalışması olan B-NHL 2013 çalısması ile, günümüzde uygulanmakta olan kombinasyon kemoterapisinin, bir antikor olan rituximab adlı ilacın ilave edilmesi ile birlikte daha iyileştirilip iyileştirilemeyeceği araştırılmaktadır (tedavi iyileştirme çalışmaları ve veri tabanları bölümüne bakınız). Rituximab, sentetik olarak (rekombinant) üretilmiş olan bir anikordur (monoklonal antikorlar bölümüne bakınız); spesifik olarak B-lenfositlere (B lenfositlerin üzerinde bulunan CD20 antijenine) bağlanarak, bunların parçalanmasına sebep olur.

Büyük hücreli anaplastik lenfoma (ALCL)

Bu hastalığın tedavisi birinci derecede hastanın hangi tedavi grubuna dahil olduğuna ve hastalığın hangi organlara, dokulara yayılmış olduğuna bağlıdır. Tanı amacıyla tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen hastaların durumu da dikkate alınır, ama bu ancak pek az oranda hasta için söz konusu olmaktadır. Bazı ender vakalarda hastalık sadece ciltte belirmektedir; böyle hastalara öncelikle kemoterapi uygulanmaz.

Önemli tedavi elementleri şunlardır:

  1. Ön tedavi (sitoredüktif ön devre): Bu tedavi çok kısa (beş günlük) bir kemoterapi döngüsünden ibarettir. Bu çerçevede iki ilaç intravenöz (damardan) veya tablet şeklinde ağızdan verilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) içindeki lenfomalı hücrelere de ulaşabilmek için doğrudan omurilik kanalına ilaç enjekte edilir (intratekal kemoterapi uygulaması). Amaç tümör lizis sendromu oluşmasından kaçınarak lenfomalı hücrelerin sayısını adım adım ve organizmayı mümkün olduğunca hırpalamadan azaltmaktır.
  2. Yoğun tedavi: Her biri beş gün süren, kısa aralıklarla tekrarlanan, üç ile altı yoğun kemoterapi tedavi döngüsünden oluşmaktadır. Tümörleri cerrahi yoldan tamamen alınabilen evre I hastalarında üç döngü yeterli olmaktadır; diğer hastaların hepsinde altı döngü uygulanması gerekmektedir. Her döngüde birkaç ilaç kullanılır. Bunlar hem sistemik olarak yani intravenöz (damardan) hem de tablet şeklinde oral (ağızdan) olarak verilir. Hedef, her tedavi döngüsüyle mümkün olduğunca çok lenfomalı hücreyi imha etmektir. Tanı anında merkezi sinir sistemi tutulumu olan hastalarda (bu durum oldukça nadirdir) ayrıca kafatasına radyoterapi (ışın tedavisi) uygulanır.

Uygulanan ilaçlar örneğin şunlardır: Deksamethason (DEXA), Siklofosfamid (CPM), Methotrexat (MTX), Sitarabin (ARA-C), Prednison (PRED), Ifosfamid (IFO), Etoposid (VP-16), Doksorubicin (DOX) ve kısmen Vindesin (VDS).

Tüm (toplam) tedavi süresi, tümörleri tedavi öncesinde cerrahi yoldan tamamen alınabilen I. hastalık evresindeki hastalar için on hafta, diğer hastalar için (standart ve yüksek risk grubundaki hastalar) ise beş aydır. Burada belirtilen tedavi süreleri, tedavi boyunca veya bitiminde hastalık tekrar etmemişse (nüks etmemişse) geçerlidir.

Tedavi iyileştirme araştırmaları ve veri bankası

Almanya’da Non-Hodgkin-Lenfoma hastalığına yakalanan çocuk ve gençlerin hemen hemen hepsi tedavi iyileştirme araştırmaları (çalışmaları) kapsamında tedavi edilirler. Burada söz konusu olan kontrollü kliniksel araştırmalardır. Araştırmaların hedefi hastaları en güncel bilgi seviyesine göre tedavi etmek ve aynı zamanda tedavi olanaklarını daha iyileştirmek ve geliştirmektir.

Tanı sırasında yürütülmekte olan bir tedavi iyileştirme çalışması bulunmayan durumlarda veya hastalar tedavi iyileştirme çalışmasına alınmak için yeterli kriterleri sağlamadılarında, bu hastalar register adı verilen veri bankaları önerileri doğrultusunda tedavi edilirler. Veri bankaları tedavi önerilerini çalışma merkezi önerileri doğrultusunda yaparlar, böylece hastalar o güne kadar geçerli olan en güncel bilgiler ışığında tedavi edilmiş olurlar.

Almanya’da (uluslararası katılımı da olan) halen uygulanmakta olan çocuk ve gençlerde NHL iyileştirme çalışmaları ve veri tabanları şunlardır:

  • NHL-BFM 2012 veri bankası: Hangi alt tipe ait oursa olsun yeni tanı alan tüm çocuk ve genç NHL hastaların dahil edildiği, BFM araştırma grubunun uluslararası çokmerkezli bir gözlem araştırmasıdır (BFM Almanya’nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerinin baş harfleridir; ilk kez bu şehirlerdeki kliniklerde aynı bu tedavi protokolleri uygulanmıştır). Veri bankası 2012 yılı ortasında, bir çok tedavi iyileştirme çalısması ve veri tabanının verileri ışığında, güncel klinik tedavi iyleştirme çalışması olmadan da yeni tanı alan NHL hastalarının en uygun tedaviyi almalarını hedeflemektedir. Veri bankası kapsamında yeni bir tedavi yöntemi önerilmemektedir, amaç tedavi iyileştirme çalışmaları kapsamında olmayan hastaların, daha önce yapılmış çalışmaların sonuçları ve onlardan elde edilen deneyim ile mümkün olan en uygun tedaviyi almalarını sağlamaktır.
  • B-NHL 2013 çalışması: Olgun B hücreli lenfoma veya olgun B hücreli Lösemi (B NHL/B ALL) tanısı alan 18 yaş altı çocuk ve gençlerde uygulanan uluslararası bir tedavi iyileştirme çalışmasıdır. Ağustos 2017 yılında açılan bu tedavi protolokü NHL BFM çalışma grubu ile İskandinav çalışma grubu (NOPHO) tarafından ortak olarak yürütülmektedir. Çalışmaya Almanya, Avusturya, İsviçre, Çekoslovakya, Danimarka, Finlandiya, Norveç ve isveç katılmaktadır. Çalışmanın hedefi, nüksüz sağkalımın (olaysız sağkalım) arttırılması ve tedavi bitimi sonrası bağışıklık sistemin hızla normalleşmesinin sağlanmasıdır.
  • LBL 2018 çalışması: Yeni tanı alan, 18 yaş altı, lenfoblastik lenfoma (LBL) hastaları için NHL-BFM çalışma grubu tarafından geliştirilmiş uluslararası bir tedavi iyileştirme çalışmasıdır. Çalışma eylül 2019’dan beri hasta kabul etmektedir, hem Almanya’dan hem Avrupa’dan hem de Avrupa dışı ülkelerden katılım vardır. Çalışmanın hedefi, nüks riskinin azaltılması (örneğin yüksek riskli hastalarda tedavi yoğunlaştırılması ile) ve lenfoblastik lenfomalı çocuk ve gençlerin hastalıksız sağkalım oranlarının arttırılmasıdır.

Yukarıda bahsedilen veri bankası, Prof. Dr. med. Birgit Burkhardt (Münster Üniversite kliniği) ve Prof. Dr. med. Wilhelm Wössmann (Hamburg-Eppendorf Üniversite Kliniği) tarafından yönetilmektedir. Diğer iki çalışmanın yürütücüsü Prof. Dr. med. Birgit Burkhardt’dır.

Tedavi başarısı (Prognoz)

Non-Hodgkin Lenfoması (NHL) hastası çocuk ve gençlerin iyileşme şansları, son kırk sene içinde atılan önemli teadavi adımları yardımıyla belirgin ölçüde artmıştır. Bugün uygulanan modern tanı yöntemleri ve yoğun standart kemoterapi kombinasyonları ile NHL hastası çocuk ve gençlerin büyük çoğunluğu uzun vadeli olarak iyileşmektedir (5-10 yıllık sağkalım şansı yaklaşık % 90 civarındadır).

Hastalarda prognoz (tedavi başarısı) birinci derecede hangi NHL türüne sahip olduklarına ve tanı anında hastalığın ne kadar ileri evrede (hastalık evresine) bağlıdır.

Evre I NHL hastalarında (yani sadece tek bir bölgede tümörü olan hastalarda) iyileşme şansı çok yüksektir (yaklaşık % 100). Evre II hastalarda da prognoz iyidir. Göğüs ve/veya karın bölgesinde tümörleri bulunan evre III hastalarda veya kemik iliği ve/veya merkezi sinir sistemi tutulumu olan hastalarda (evre IV) daha yoğunlaştırılmış bir tedavi uygulanması gereklidir, ancak bu hastaların da iyileşme oranları iyidir.

NHL hastalarının yaklaşık % 10 – 15 kadarında hastalık tekrarlamaktadır (nüks-rezidiv). Hastalığı tekrar edenlerde iyileşme şansı genellikle daha düşüktür, ama hastaların bir kısmında (örneğin büyük hücreli anaplastik lenfomalı hastalarda veya büyük B hücreli lenfomalarda) hala ümit verici tedavi başarılarına ulaşmak mümkün olabilmektedir. Uygulanmakta olan tedavi iyileştirme araştırmaları (çalışmaları) yardımıyla şimdiye kadar tedavi başarısı iyi sayılmayan bu gruptaki hastaların da iyileşme şanslarını arttırmak hedeflenmektedir.

Uyarı: Yukarıda sözü edilen iyileşme oranları istatiksel verilerdir. Bunlar Non-Hodgkin lenfoma hastası çocuk ve gençlerin büyük bir sayısı için yalnızca genel anlamda önemli ve gerçeğe uygun ifadelerdir. Bir hastanın iyileşip iyileşmeyeceği konusunda istatistiğe dayanarak bir şey söylemek mümkün değildir. NHL hastalığı en uygun görünen veya hiç uygun görünmeyen ön şartlar altında bile hiç beklenmeyen şekilde seyredebilir.

Kaynakça

  1. Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Anual Report 2018 (1980-2017). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz 2019 [URI: https://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ ergebnisse/ jahresberichte/ jahresbericht-2018.html] KAA2019
  2. Burkhardt B, Klapper W, Woessmann W: Non-Hodgkin-Lymphome. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag GmbH Deutschland, 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 324 [ISBN: 978-3-662-43685-1] BUR2018
  3. Burkhardt B, Wössmann W: Non-Hodgkin-Lymphome. S1-Leitlinie 025/013: Non-Hodgkin-Lymphome im Kindes- und Jugendalter 2017 [URI: https://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-013l_S1_Non-Hodgkin-Lymphome_NHL_2017-05-abgelaufen.pdf] BUR2017
  4. Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, Guillerman RP, Sandlund JT, Patte C, Reiter A, Cairo MS: Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. Journal of clinical oncology 2015, 33: 2112 [PMID: 25940716] ROS2015
  5. Reiter A: Non-Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents. Klinische Padiatrie 2013, 225(S 01):S87-S93 [PMID: 23700066] REI2013
  6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO Classification of Tumours of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press 2008, 109 SWE2008
  7. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, Delsol G, Oschlies I, McCarthy K, Zimmermann M, Brugières L, European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma: Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 2008, 111: 1560 [PMID: 17957029] DEL2008
  8. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, Wachowski O, Woessmann W, Oschlies I, Klapper W, Wacker HH, Ludwig WD, Niggli F, Mann G, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Münster Group Report. Journal of clinical oncology 2007, 25: 3915 [PMID: 17761975] SAL2007
  9. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, Kontny U, Vormoor J, Doerffel W, Mann G, Henze G, Niggli F, Ludwig WD, Janssen D, Riehm H, Schrappe M, Reiter A: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 2006, 24: 491 [PMID: 16421426] BUR2006
  10. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, Zimmermann M, Burkhardt B, Oschlies I, Ludwig WD, Klingebiel T, Graf N, Gruhn B, Jürgens H, Niggli F, Parwaresch R, Gadner H, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group: The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood 2005, 105: 948 [PMID: 15486066] WOE2005a
  11. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, Niggli F, Mann G, Parwaresch R, Riehm H, Schrappe M, Reiter A, BFM Group: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 2005, 131: 39 [PMID: 16173961] BUR2005a
  12. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, Mann G, Simonitsch I, Stankewitz K, Schrappe M, Zimmermann M, Niemeyer C, Parwaresch R, Riehm H, Reiter A: Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients. J Clin Oncol 2003, 21: 1782 [PMID: 12721255] SEI2003
  13. Lones MA, Perkins SL, Sposto R, Tedeschi N, Kadin ME, Kjeldsberg CR, Wilson JF, Zwick DL, Cairo MS: Non-Hodgkin's lymphoma arising in bone in children and adolescents is associated with an excellent outcome: a Children's Cancer Group report. J Clin Oncol 2002, 20: 2293 [PMID: 11981000] LON2002a
  14. Ferris Tortajada J, Garcia Castell J, Berbel Tornero O, Clar Gimeno S: Risk factors for non-Hodgkin’s lymphomas. An Esp Pediatr 2001, 55: 230 [PMID: 11676898] FER2001a
  15. Reiter A, Schrappe M, Ludwig W, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma. Blood 2000, 95: 416 [PMID: 10627444] REI2000c
  16. Murphy SB: Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkins-lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol 1980, 7: 332 [PMID: 7414342] MUR1980