Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – (краткая информация)

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это рак лимфатической системы. В этом тексте Вы получите важную информацию о болезни, о её формах, как часто ею заболевают дети и почему, какие бывают симптомы, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

автор:  Maria Yiallouros, erstellt am 2010/02/08, редактор:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати:  Dr. med. Birgit Burkhardt; PD Dr. med. Alexander Claviez, Последнее изменение:  2022/04/12 DOI: 10.1591/poh.patinfo.nhl.kurz

Что такое неходжкинские лимфомы?

Неходжкинские лимфомы (у специалистов принято для болезни сокращение НХЛ) - это рак лимфатической системы [см. лимфатическая система]. Этот вид лимфом относится к злокачественным лимфомам. Термин „злокачественная лимфома“ дословно обозначает „злокачественное увеличение лимфатических узлов“. Специалисты объединяют в этом термине большую группу онкологических заболеваний. Все они начинаются в клетках лимфатической системы и их основной симптом - увеличение лимфатических узлов (то есть лимфома).

Все злокачественные лимфомы делятся на два главных типа: лимфома Ходжкина (названа по имени врача и патолога Томаса Ходжкина) и неходжкинские лимфомы (НХЛ). Название „неходжкинские лимфомы“ означает только то, что этот тип лимфомы не является болезнью Ходжкина. Тип лимфомы можно определить только после анализа поражённой ткани.

Неходжкинские лимфомы появляются, когда начинают мутировать, то есть злокачественно изменяться, лимфоциты. Лимфоциты - это группа белых клеток крови, в основном они находятся в крови и в лимфатической ткани. В нашем организме везде есть лимфатическая ткань, поэтому неходжкинские лимфомы могут вырастать в любом месте. Чаще всего этот вид лимфом вырастет в лимфоузлах [лимфатические узлы]. Но они также могут появляться в других лимфоидных тканях и в лимфоидных органах (это могут быть, например, селезёнка, тимус [вилочковая железа], миндалины и лимфатические (пейеровы) бляшки тонкого кишечника).

В редких случаях НХЛ остаются в одном определённом месте организма. Чаще всего неходжкинские лимфомы покидают то место, где они выросли, и расходятся по другим органам и тканям. Например, они могут уйти в костный мозг, в печень и в центральную нервную систему [ЦНС]. Именно поэтому специалисты называют лимфомы - точно также, как и лейкозы - системными злокачественными заболеваниями. То есть эти болезни поражают весь организм, а не одну его структуру. По многим качествам неходжкинские лимфомы имеют много общего с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ).

У детей и подростков почти все НХЛ имеют высокую степень злокачественности (в медицине используется термин „высокомалигнизированные НХЛ“). Это значит, что они очень быстро расходятся по всему организму. Из-за этого появляются, новые тяжёлые заболевания. Если неходжкинские лимфомы не лечить, то болезнь смертельна. НХЛ низкой степени злокачественности часто бывают у взрослых (низкая степень злокачественность означает, что опухоль медленно растёт в организме). Но у детей и подростков эта форма рака почти не встречается.

Как часто у детей встречаются неходжкинские лимфомы?

В Германии по данным детского ракового регистра (Deutsches Kinderkrebsregister, работает в г. Майнц) неходжкинскими лимфомами ежегодно заболевает около 110 детей и подростков в возрасти до 15 лет (новые случаи). Из всех видов рака у детей и подростков НХЛ составляют примерно около 6%. У подростков в возрасте между 15 и 17 годами процент заболеваемости неходжкинскими лимфомами выше.

НХЛ могут появиться в любом возрасте. Но чаще болеют дети старше четырёх лет. У детей младше трёх лет болезнь бывает крайне редко. Мальчики болеют примерно в два раза чаще, чем девочки. Но соотношение заболеваемости у мужского и женского пола очень сильно может отличаться в зависимости от того, какой конкретной формой неходжкинских лимфом заболел ребёнок.

Почему дети заболевают неходжкинскими лимфомами?

Никто точно не знает, почему дети заболевают неходжкинскими лимфомами. Мы знаем, что болезнь начинается, когда начинают мутировать, то есть злокачественно изменяться, лимфоциты. Одновременно вместе с мутацией начинаются изменения в генетическом материале клетки. Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические [генетический] изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие - нет. На сегодняшний день специалисты считают, что дети заболевают тогда, когда одновременно совпали несколько разных факторов риска.

Известно, что у детей и подростков с определёнными врождёнными болезнями иммунной системы [см. иммунная система] (например, синдром Вискотта-Олдрича или синдром Луи-Бар), или у детей с приобретёнными иммунодефицитами [см. дефекты иммунитета] (например, из-за ВИЧ-инфекции) есть высокая предрасположенность заболеть одной из форм неходжкинских лимфом. Эта предрасположенность также есть у тех детей, у которых долгое время подавляют их собственный иммунитет (например, во время лечения после трансплантации [трансплантация] какого-то органа). Кроме того некоторые вирусы, радиация, определённые химические вещества и медикаменты могут провоцировать появление НХЛ. Однако у большинства детей так и не удаётся найти точную причину болезни.

Какие бывают симптомы болезни?

Высокозлокачественные агрессивные неходжкинские лимфомы (НХЛ) из-за своего стремительного роста быстро становятся разрастающимися опухолями [опухоль]. Их либо видно, либо опухоль вырастает в таком месте организма, когда появляются определённые симптомы болезни.

Чаще всего первым симптомом НХЛ являются необычно припухшие лимфатические узлы. Обычно они не болят.

Увеличенные лимфатические узлы могуть вырастать в области головы, на шее и на затылке, на руках и ногах, в подмышечных впадинах, в паху или одновременно в нескольких местах. Также болезнь может начинаться там, где группы лимфатических узлов не видны снаружи, или их нельзя прощупать, например, в брюшной полости или в груди. Из-за больших лимфоузлов в брюшной полости могут появиться боли в животе, расстройство желудка, рвота и/или боли в спине. Иногда они приводят к кишечной непроходимости. Если лимфоузлы выросли в области груди (например, в области грудной клетки между лёгкими, которую специалисты называют средостение), то они начинают сдавливать лёгкие и дыхательные пути. Из-за этого у детей могут появиться проблемы с дыханием, кашель и одышка. Похожие симптомы также появляются, если раковые клетки попали в тимус [вилочковая железа], в лёгкие или в дыхательные пути.

Болезнь также часто поражает другие лимфатические и „не-лимфатические“ органы и ткани. Например, если лимфомные клетки попали в печень и селезёнку, то они становятся большого размера (в медицине это называется гепатомегалия, т.е. увеличение печени, или соответственно спленомегалия, т.е. увеличение селезёнки). Когда раковые клетки проникают в мозговые оболочки, у детей появляются головные боли, паралич лицевого нерва, нарушение зрения и/или рвота. Если раковые клетки попали в кости, то кости начинают болеть.

У некоторых детей снижается количество здоровых лейкоцитов, поэтому они начинают часто болеть. Если опухолевые клетки попали в костный мозг и продолжают там расти, то также может снижаться количество эритроцитов и/или тромбоцитов. Если не хватает эритроцитов, начинается анемия. Если не достаточно тромбоцитов, на коже могут появиться точечные кровоизлияния, которые специалисты называют петехии.

Параллельно могут появляться общие симптомы болезненного состояния: высокая температура, потеря веса, потение по ночам, утомляемость и слабость. У ребёнка с лимфомой врачи часто находят одновременно три следующих симптома. Это - высокая температура (выше 38°C, причём непонятна причина её появления), сильный пот по ночам и потеря веса без видимой причины (больше 10 % за шесть месяцев). Эта комбинация симптомов в детской онкологии называется В-симптоматикой и каждый из этих симптомов принято обозначать буквой "В" (этот символ используют в описании стадии заболевания).

Симптомы, которые встречаются очень часто:

Общие симптомы:

  • высокая температура, причина её появления непонятна (выше 38°C, температура либо держится постоянно, либо она регулярно появляется) [симптом "В"]
  • ночное потение [симптом "В"]
  • потеря веса без видимой причины (больше 10 % за шесть месяцев) [симптом "В"]
  • утомляемость, общая слабость и состояние "ничего не хочется", отсутствие аппетита, болезненное самочувствие

Специфические симптомы:

  • припухшие лимфатические узлы: они не болят, их можно прощупать, и они как бы спаяны между собой (например, в области головы, на шее, в подмышечных впадинах или в паху)
  • боли в животе, расстройство желудка (может быть понос или запор), рвота и потеря аппетита. Эти симптомы появляются, если раковые клетки попали в брюшную полость, в лимфоузлы или в другие органы, например, в селезёнку и в печень
  • хронический кашель, одышка: если раковые клетки попали в лимфоузлы в грудной полости, в вилочковую железу [вилочковая железа] и/или в лёгкие и в дыхательные пути
  • болят кости и суставы: если раковые клетки попали в кости
  • головные боли, нарушение зрения, рвота натощак, паралич черепно-мозговых нервов : если раковые клетки попали в ЦНC (центральная нервная система)
  • частые инфекции: из-за снижения уровня лейкоцитов
  • бледная кожа: из-за низкого уровня эритроцитов (анемия)
  • склонность к точечным кровоизлияниям на коже (петехии): из-за низкого уровня тромбоцитов

Полезно знать: чаще всего симптомы неходжкинских лимфом появляются в течение нескольких недель. В каждом индивидуальном случае они могут очень сильно отличаться или проявляться по-разному. Если у Вашего ребёнка есть один, или даже несколько симптомов, это ещё не значит, что ребёнок заболел неходжкинской лимфомой. Многие из этих симптомов бывают при сравнительно безопасных инфекциях и заболеваниях, которые не имеют никакого отношения к лимфоме. Тем не менее мы рекомендуем как можно скорее обратиться к врачу, чтобы выяснить точную причину, почему у ребёнка появились какие-то жалобы.

Как ставят диагноз неходжкинской лимфомы?

Если из истории болезни (анамнез), а также после наружного осмотра [наружный осмотр], иногда по результатам анализа крови, , УЗИ [ультразвуковое исследование] и/или рентгена у педиатра появляется подозрение на неходжкинскую лимфому, то врач направляет ребёнка в клинику со специализацией по болезням крови и онкологическим заболеваниям у детей и подростков (клиника детской онкологии и гематологии). Потому что, если подозревают неходжкинскую лимфому, то необходимо сделать разные анализы и исследования. Во-первых, для того, чтобы подвердить предполагаемый диагноз. Во-вторых, если диагноз подтверждается, специалисты должны выяснить, какой конкретный тип неходжкинской лимфомы есть у ребёнка и насколько болезнь успела разойтись по организму.

Анализы образцов ткани

Чтобы поставить точный диагноз, если ли у ребёнка НХЛ, у специалистов есть два варианта. Если есть скопления жидкости в полостях тела, например, в брюшной полости (асцит), или в грудной полости (плевральный выпот), то спецалисты ищут раковые клетки в этих скоплениях жидкости. Таким образом исследование проходит без хирургического вмешательства. Такой же тактики придерживаются, если есть, как говорят врачи, "выраженное поражение костного мозга" (то есть в костном мозге находится более 20% лимфомных клеток). Для этого ребёнку делают пункцию костного мозга [пункция костного мозга‎] и также обходятся без хирургического вмешательства. Если ни в скоплениях жидкости, ни в костном мозге не находят раковых клеток, то необходимо исследовать один из поражённых лимфоузлов [лимфатические узлы] или образец любой другой поражённой болезнью ткани. Эти пробы тканей можно получить хирургическим путём.

Образцы ткани, которые получили с помощью пункции [пункция] (костный мозг, жидкость в полостях тела) или хирургическим путём, отправляют на цитологический, иммуногистохимический, иммунологический и генетический анализ. По результатам этих исследований можно точно сказать, заболел ли ребёнок неходжкинской лимфомой, и если да – то какой именно её формой. Информация о конкретной форме болезни - это обязательное условие, чтобы точно спланировать тактику лечения. Разные виды неходжкинских лимфом отличаются друг от друга на клеточном и молекулярном [молекулярный] уровне. Кроме того, у них есть большие различия в том, как протекает болезнь, и насколько высоки шансы на выздоровление (прогноз). Также они по-разному чувствительны к терапии (см. раздел "Как составляют план лечения?").

Как диагностируют степень распространения болезни в организме?

Если диагноз НХЛ подтвердился, то для плана лечения специалистам надо знать, насколько болезнь уже успела распространиться по организму, и в какие органы попали раковые клетки. Эту информацию получают из визуальной диагностики. Есть разные методы исследования по снимкам, такие, например, как УЗИ, рентген, МРТ (магнитно-резонансная томография) и/или КТ (компьютерная томография). Наиболее часто специалисты стремятся комбинировать МРТ и КТ с таким методом визуализации как ПЭТ [позитронно-эмиссионная томография]. Это позволяет не только быстро получить информацию о степени распространения болезни, но также, как правило, можно увидеть метаболически активную ткань лимфомы (для этого используют такие методы визуальной диагностики как ПЭТ-МРТ, или ПЭТ-КТ).

Чтобы проверить, попали ли опухолевые клетки в ЦНС (центральная нервная система), берут пробу спинномозговой жидкости [спинномозговая жидкость, т.е. ликвор]. В ликворе специалисты ищут лимфомные клетки [люмбальная пункция]. Также всем детям делают пункцию костного мозга, чтобы понять, есть ли там раковые клетки, или нет.

Какие анализы и исследования делают до начала лечения?

Перед лечением у ребёнка проверяют, как работает сердце (электрокардиограмма – ЭКГ и эхокардиограмма – ЭхоКГ). Лабораторная диагностика помогает понять общее состояние организма, смогла ли неходжкинская лимфома повлиять на работу каких-то органов (например, на почки или на печень), есть ли нарушения обмена веществ, или какие-то инфекции. Результаты анализов обязательно учитываются до начала терапии или во время лечения. Когда врачи знают, какие анализы были у ребёнка до лечения, они могут лучше понимать те изменения, которые могут произойти в организме во время лечения, а значит они могут лучше оценивать ситуацию в целом. Учитывая, что ребёнку будут необходимы переливания крови‎ [переливание крови], обязательно заранее устанавливают группу крови [группа крови‎].

Полезно знать: не все из названных нами анализов и исследований надо обязательно делать всем детям. Также бывает, что могут потребоваться другие дополнительные исследования, которые мы здесь не называли. Лучше всего уточнить у лечащего врача или у специалистов, которые ведут Вашего ребёнка, какая именно диагностика запланирована и почему она необходима для Вашей конкретной ситуации.

Как составляют план лечения?

Когда ясен окончательный диагноз, врачи составляют план лечения. Чтобы составить максимально индивидуализированную программу лечения, специально подобранную для конкретного ребёнка (риск-адаптированная терапия), команда лечащих врачей должна учитывать определённые факторы. Эти факторы влияют на прогноз‎‎ болезни (так называемые прогностические факторы или факторы риска).

Важные прогностические факторы и критерии, которые учитываются в плане лечения:

  • конкретная форма неходжкинской лимфомы. В зависимости от этого специалисты решают, по какому протоколу они будут лечить ребёнка.
  • насколько болезнь успела распространиться по организму (стадия заболевания). Это имеет значение для того, насколько интенсивным будет лечение и как долго оно будет проводиться.

Далее вы можете прочитать, какая классификация есть у неходжкинских лимфом и какие бывают стадии болезни.

Какие бывают формы неходжкинской лимфомы?

Неходжкинские лимфомы делятся на разные формы в зависимости от определённых особенностей опухоли. Информацию об этих характеристиках опухоли получают на этапе диагностики. Такое разделение НХЛ на разные формы (подгруппы) у специалистов называется классификацией опухоли. Международная классификация ВОЗ выделяет у детей и подростков три большие группы НХЛ:

Эти три главные формы НХЛ внутри себя частично делятся на подвиды (подгруппы). Кроме того ещё бывают другие формы неходжкинских лимфом, но они встречаются редко.

  • Лимфобластные B-клеточные и T-клеточные лимфомы (у специалистов для них приняты сокращения pB-LBL и соответственно T-LBL). Они вырастают из незрелых клеток-предшественников: B-клеточные - из В-лимфоцитов и T-клеточные - из Т-лимфоцитов (такие незрелые клетки называются лимфобласты, отсюда и название). В Германии эту форму болезни находят у 25%-30% детей и подростков, заболевших НХЛ.
  • Зрелые B-клеточные лимфомы и зрелоклеточная B-форма-ОЛЛ (также принято сокращение В-ОЛЛ). Они вырастают из зрелых В-лимфоцитов. Это самая распространённая форма в группе неходжкинских лимфом у детей и подростков, почти 50%-60%. Внутри этой формы болезни, зрелых В-клеточных лимфом, у детей чаще всего находят лимфому Беркита и зрелоклеточную В-форму-ОЛЛ.
  • Зрелые Т-клеточные лимфомы и анаплазированные крупноклеточные лимфомы (для них у специалистов принято сокращение ALCL). Они вырастают из зрелых Т-лимфоцитов и составляют от 10 до 15 % из всех форм НХЛ.

Полезно знать: у разных форм НХЛ есть отличия в том, как может протекать болезнь и насколько высоки шансы на выздоровление (прогноз). Иногда эти отличия очень большие. Именно поэтому всех пациентов делят на три большие терапевтические группы в зависимости от конкретной формы болезни. У каждой из групп есть своя тактика лечения. Точная классификация формы неходжкинской лимфомы - это абсолютно обязательное условие для выбора правильной терапии.

Какие бывают стадии болезни?

Оценка стадии болезни важна как для выбора тактики лечения, так и для предварительного прогноза. Специалисты определяют стадию болезни в первую очередь в зависимости от того, насколько неходжкинская лимфома успела разойтись по организму на момент постановки диагноза. Здесь имеет значение, сколько и в каком именно месте организма поражены региональные лимфатические узлы, а также в какие ещё органы и лимфоидные ткани попали раковые клетки. У некоторых форм НХЛ (например, у крупноклеточных анапластических лимфом) также учитывается, есть ли у ребёнка определённые общие симптомы (так называемые В-симптомы) (подробнее см. раздел "Какие бывают симптомы болезни?").

До недавнего времени самой распространённой среди специалистов системой выставления стадии НХЛ у детей и подростков являлась класссификация, разработанная американским госпиталем Святого Иуды (специалисты называют её "определение стадии болезни по Мёрфи). По классификации Мёрфи выделяются четыре стадии болезни (мы приводим их ниже в таблице). Новое определение стадии болезни, с определёнными изменениями по сравнению со старой системой, содержит классификация IPNHLSS (International Pediatric NHL-Staging System). Сейчас по этой классификации работают новые международные исследовательские протоколы. Новая классификация описывает в некоторых аспектах степень распространения болезни более точно.

Определение стадий НХЛ по системе госпиталя Св. Иуды (классификация Мёрфи)
Стадия болезни
Распространение опухоли
Стадия I
Опухоль поразила отдельные лимфоузлы одной анатомической группы или поразила одну лимфоидную ткань (без локального распространения).
Но: сюда не относится поражение лимфоидной ткани внутри груди и в брюшном пространстве, или в области внешних оболочек головного мозга.
Стадия II
Опухоль поразила лимфоузлы нескольких анатомических групп или другие лимфоидные ткани (с локальным распространением и без локального распространения). Но все поражённые опухолью регионы находятся по одну сторону диафрагмы.
Нет опухоли в лимфоидной ткани внутри груди, нет опухоли внешних оболочек головного мозга и нет опухоли в брюшной полости, которые было бы невозможно полностью удалить во время операции.
Стадия III
Опухоль поразила лимфоузлы или лимфоидную ткань с обеих сторон диафрагмы.
Или: опухоль поразила лимфоидную ткань или другие органы внутри груди (средостение, плевра, вилочковая железа, лёгкие)
Или: обширные неоперабельные опухоли в брюшной полости
Или: опухоль поразила внешние оболочки головного мозга и/или кости
Стадия IV
Опухоль поразила костный мозг и/или центральную нервную систему.

*Пояснение к стадии IV: если у ребёнка с лимфобластной лимфомой нашли поражение костного мозга 25% и больше, то в этом случае специалисты определяют болезнь как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), а не НХЛ. Лимфобластные лимфомы и ОЛЛ биологически являются родственными заболеваниями. Обе болезни начинаются тогда, когда начинают мутировать незрелые В-клетки-предшественники, или незрелые Т-клетки-предшественники. А если у ребёнка нашли лимфому из зрелых В-клеток/лимфому Бёркита и поражение костного мозга 25% и больше, то специалисты говорят о лейкозе Бёркита. Это значит, что болезнь, а именно лимфома, находится на поздней стадии, и это НЕ форма ОЛЛ. Поэтому детей лечат как пациентов с лимфомой.

Как лечат неходжкинские лимфомы?

Детей с неходжкинской лифомой должны лечить врачи из детских клиник со специализацией по детской онкологии. Именно там работают высококвалифицированные специалисты (врачи, медсёстры) со специализацией по лечению рака у детей и подростков, которые владеют современными программами терапии. В этих больницах врачи разного профиля входят в разные рабочие группы. Все врачи постоянно находятся в тесном контакте, они вместе составляют планы лечения, обсуждают и ведут своих пациентов. Программы терапии регулярно усовершенствуются. Цель любой программы терапии – максимально поднять показатели эффективности лечения и одновременно максимально (насколько возможно) снизить риски возможных побочных осложнений во время лечения и отдалённых последствий после его завершения.

Какие бывают методы лечения?

Основным видом лечения детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) является химиотерапия‎. Это лечение такими препаратами, которые блокируют рост клеток (специалисты называют эти препараты цитостатик‎и). Как правило, один такой препарат не может убить все опухолевые клетки. Поэтому врачи работают с комбинациями из разных цитостатиков, которые по-разному действуют на раковые клетки (когда специалисты говорят о курсах полихимиотерапии, то это и есть комбинации цитостатиков). И таким образом можно максимально эффективно бороться с лимфомными клетками. Иногда кроме химиотерапии [химиотерапия] дети дополнительно получают лучевую терапию (например, облучение головы, специалисты говорят в этом случае о краниальном облучении).

Так как неходжкинская лимфома - это системная [системный] болезнь (то есть такая, которая поражает весь организм человека, то её практически невозможно вылечить только при помощи операции. Хирургическое вмешательство (операция) проводится только в целях диагностики. Например, чтобы взять образец лимфоузла [лимфатические узлы], поражённого опухолью. Если опухоль маленькая и её можно полностью удалить во время операции, тогда после операции ребёнок получает менее интенсивный курс химиотерапии. Но полностью отказаться от лечения цитостатиками можно только в очень редких исключительных случаях (например, если раковые клетки есть только на коже).

В некоторых случаях, например, когда болезнь не реагирует на стандартное лечение, или когда происходит повторное заболевание (рецидив), назначается высокодозная химиотерапия. В ней доза цитостатиков настолько высока, что способна убивать в организме даже самые резистентные и стойкие лимфомные клетки. Но одновременно высокодозная химиотерапия разрушает кроветворение в костном мозге [костный мозг]. Поэтому сразу после неё необходимо как бы перенести в кроветворную систему стволовые клетки (т.е. трансплантировать) и таким образом восстановить разрушенный костный мозг ребёнка. Обычно гемопоэтические стволовые клетки берут у донора из костного мозга или из крови (в этом случае лечение называется аллогенная трансплантация стволовых клеток), или их берут у заболевшего ребёнка ещё до начала высокодозной химиотерапии (в этом случае лечение называется аутологичная трансплантация костного мозга). Эффективность других видов лечения (например, терапия антителами) проверяют в исследовательских клинических протоколах.

Насколько интенсивными будут курсы химиотерапии, как долго их будут делать, нужно ли облучение или трансплантация костного мозга, какой прогноз у заболевшего? Ответы на эти вопросы зависят от того, каким конкретно видом НХЛ болен ребёнок, насколько болезнь успела разойтись по организму на момент диагноза (т.е. на какой стадии она находится) и как неходжкинская лимфома поддаётся лечению.

Как проходит лечение?

Детей с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) лечат по разным программам лечения (по разным протоколам) в зависимости от конкретного типа/формы НХЛ. Общим у этих протоколов является то, что лечение (в основном это химиотерапия) состоит из нескольких этапов (терапевтические фазы). Эти этапы или фазы лечения отличаются друг от друга по времени, в них используются разные комбинации препаратов, перед каждой фазой лечения ставится совершенно конкретная цель, поэтому лечение отличается по интенсивности. Одновременно специалисты учитывают, каким конкретно видом лимфомы заболел ребёнок, насколько болезнь успела разойтись по организму (стадия), в некоторых случаях необходимо учитывать дополнительные факторы (например, если раковые клетки есть в других органах). Иными словами врачи оценивают индивидуальную ситуацию у каждого заболевшего ребёнка.

Обычно цитостатики вводят через переливание (инфузия), или как инъекция в вену [вена] (в этом случае специалисты используют термин "внутривенно"). Некоторые препараты дети получают виде таблеток (в этом случае специалисты используют термин "перорально", или "пероральный приём"). Цитостатики расходятся по кровеносным сосудам по всему организму и таким образом они способны убивать раковые клетки в любом месте организма (поэтому у специалистов принято говорить о системной химиотерапии). Дополнительно к системному лечению препараты вводят напрямую в мозговую жидкость. Мозговая жидкость заполняет пространство вокруг головного и спинного мозга. В этом случае лечение называется "интратекальная химиотерапия". Этот вид лечения необходим потому, что у нас в организме есть гематоэнцефалический барьер (то есть это барьер, который защищает наш головной мозг). И через него большинство цитостатиков не могут попасть из кровеносных сосудов в ткани головного мозга.

Далее мы познакомим Вас с деталями лечения трёх основных форм неходжкинских лимфом. Они полностью соответствуют терапевтическим рекомендациям лечебного регистра NHL-BFM 2012 (см. раздел "По каким протоколам и регистрам лечат детей?"). Обращаем внимание, что если лечение проходит по исследовательскому протоколу, оно может отличаться от стандартной терапии, о которой рассказываем мы.

Лимфобластная неходжкинская лимфома (LBL)

Для детей с лимфобластной лимфомой доказала свою эффективность та же стратегия, по которой лечат острый лимфобластный лейкоз. Это многоэтапное лечение. Общее время лечения составляет два года, если у ребёнка нет рецидива болезни во время терапии, или сразу послё её окончания.

В лечебный план входят:

  1. Подготовительное лечение (специалисты называют его профаза, также можно встретить название циторедуктивный этап лечения): это подготовка к основному лечению, является частью этапа индукции. Лечение состоит из короткого курса химиотерапии [химиотерапия], курс длится около недели. В нём используется один или два препарата. Их вводят внутривенно, или принимают в виде таблеток. Чтобы разрушить лимфомные клетки в центральной нервной системе, один препарат также вводят напрямую в спинномозговой канал (интратекальная химиотерапия, подробнее см. этап "Лечение ЦНС"). Цель подготовительного лечения, профазы, заключается в том, чтобы начать снижать количество лимфомных клеток постепенно и очень осторожно для организма. И таким образом избежать осложнений (как, например, так называемый синдром лизиса опухоли).
  2. Индукция (протокол I, специалисты также могут говорить об индукционной терапии): это интенсивная химиотерапия, когда используются несколько препаратов. Цель первого этапа индукции (протокол Ia), который продолжается 4 недели, - убить максимум раковых клеток. То есть, как говорят врачи, ребёнок должен выйти в ремиссию [ремиссия]. Во второй фазе индукции (протокол Ib) используются другие комбинации препаратов, чтобы уничтожить те лимфомные клетки, которые ещё остались и таким образом снижаются риски возможного рецидива болезни. Эта фаза длится 4 недели. Специалисты также называют её консолидацией и интенсификацией терапии (по аналогии с лечением ОЛЛ, в протоколе лечения ОЛЛ используются именно эти термины).
  3. Протокол M: после этапа индукции начинается фаза лечения, которая относится этапу лечения ЦНС (также специалисты называют её дополнительная компартмент-терапия) (подробнее см. ниже). Лечение направлено на центральную нервную систему и на яички (мужские половые железы) и продолжается примерно два месяца. После этого этапа пациентов делят на разные группы в зависимости от стадии заболевания (дети получают поддерживающию терапию, или до неё некоторые дети получают реиндукционную терапию (подробнее см. ниже).
  4. Реиндукция (протокол IIa/b): реиндукционную терапию получают только дети с поздними стадиями болезни (III и IV стадии). Правда, именно они составляют большинство среди заболевших формой LBL. (Если вероятность рецидива болезни низкая, то дети сразу переходят на этап поддерживающей терапии,подробнее см. ниже). Реиндукция - это по сути это повторение этапа индукции с курсами интенсивной химиотерапии. Это значит, что дети получают комбинации цитостатиков в высокой дозировке. Эта фаза лечения длится семь недель Цель реиндукции - полностью убить последние лимфомные клетки.
  5. Терапия ЦНС (дополнительная компартмент-терапия): важным компонентом всего интенсивного лечения (подготовительное лечение, индукция, реиндукция) и протокола М является лечение центральной нервной системы в профилактических или в терапевтических целях. То есть на этом этапе целью является помешать раковым клеткам попасть в головной мозг или в спинной мозг, или, чтобы они не расходились дальше по центральной нервной системе. Лечение в первую очередь состоит в том, что детям неоднократно вводят цитостатики в спинномозговой канал (у специалистов это называется интратекальная химиотерапия). При этом специалисты работают с препаратами, которые наиболее хорошо зарекомендовали себя в лечении ЦНС. Если диагностика подтвердила, что раковые клетки уже есть в ЦНС, то после интенсивной терапии дополнительно назначается облучение головы (краниальное облучение). Лучевая терапия длится от двух до трёх недель, в зависимости от того, какую суммарную дозу облучения должен получить ребёнок. Детям в возрасте до одного года облучение не делают.
  6. Поддерживающая терапия или длительная поддерживающая терапия: это последний этап в лечении. Его цель состоит в том, чтобы по возможности долго воздействовать на организм ребёнка таким образом, чтобы уничтожить те раковые клетки, которые смогли выжить даже после интенсивного лечения. Дети получают не такие интенсивные химиопрепараты (в форме таблеток). Ребёнка лечат в основном амбулаторно. То есть он снова может вернуться домой и в большинстве случаев может продолжать ходить в детский сад или в школу. Лечение продолжается так долго до тех пор, пока его общее время в сумме от начала терапии не составит два года.

Цитостатики, которые используют в лечении неходжкинской лимфомы, - это, например, преднизолон, винкристин, даунорубицин, COLI-аспарагиназа, циклофосфамид, цитарабин, 6-тиогуанин, метотрексат, 6-меркаптопурин, дексаметазон. Более подробную информацию можно пока прочитать только на немецком языке в разделе.

Пояснение к исследовательскому протоколу LBL 2018: сейчас в исследовательском протоколе LBL 2018 исследователи проверяют, может ли другая терапевтическая статегия на этапе индукции (протокол Ia) снизить количество рецидивов с поражением ЦНС. Для пациентов из группы высокого риска исследовательский протокол должен дать ответ, насколько более интенсивное лечение (вместо стандартной терапии согласно протоколам Ib и М) сможет улучшить безрецидивную выживаемость пациентов (у специалистов принято в этом случае говорить о бессобытийной выживаемости). Также смотри раздел "По каким протоколам лечат детей?".

Зрелые B-клеточные неходжкинские лимфомы (B-НХЛ) и зрелоклеточная B-форма острого лейкоза (B-ОЛЛ)

Насколько интенсивно будут лечить ребёнка с B-НХЛ или B-ОЛЛ зависит в первую очередь от того, какая у него стадия болезни и какое количество лимфомных клеток в целом (опухолевая масса) находится в организме. Уровень опухолевой массы хорошо оценивается по количеству определённого фермента [ферменты] в сыворотке крови (лактатдегидрогеназа, сокращённо ЛДГ). Кроме того специалисты учитывают, можно ли было полностью удалить опухоль, когда брали её образец для диагностики.
Всё лечение длится, как правило, от шести недель до шести месяцев. Это не относится к случаям с рецидивами во время лечения или после него.

В лечебный план входят:

  1. подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): это короткий (пятидневный) курс химиотерапии [химиотерапия]. Используется два препарата. Их вводят внутривенно или принимают в виде таблеток. Чтобы убить лимфомные клетки в центральной нервной системе [ЦНС], химиопрепараты вводят один или два раза непосредственно в канал со спинно-мозговой жидкостью (интратекально). Цель этапа – постепенно уменьшать количество раковых клеток в максимально щадящем для организма режиме и таким образом избежать осложнения - синдром лизиса опухоли.
  2. интенсивная терапия: может состоять из двух до шести курсов интенсивной химиотерапии. Они короткие (от 5 до 6 дней), между ними есть паузы на восстановление (2-3 недели). Комбинацию из нескольких препаратов принимают в форме таблеток [приём вовнутрь], их могут вводить внутривенно, или интратекально. Цель этого этапа - уничтожить как можно больше лимфомных клеток. Если у ребёнка опухоль была полностью удалена, то достаточно двух курсов. Все остальные получают дополнительно к этапу профазы ещё как минимум четыре курса. Если у ребёнка нашли раковые клетки в центральной нервной системе, то он получают ещё более интенсивную интратекальную терапию [интратекальная химиотерапия].

Цитостатики, которые используются в лечении,- это, например, дексаметазон, циклофосфамид, метотрексат, цитарабин, ифосфамид, этопозид, виндезин ивинкристин, и преднизолон. Более подробную информацию можно пока прочитать только на немецком языке в разделе.

Пояснение к исследовательскому протоколу B-NHL 2013: сейчас в исследовательском протоколе B-NHL 2013 исследователи проверяют, можно ли хорошо зарекомендовавшую себя комбинированную химиотерапию сделать ещё более эффективной, если дополнительно давать антитела ритуксимаб (см. раздел "По каким протоколам лечат детей?"). Ритуксимаб - это моноклональные антитела, которые произвели с помощью методов генной инженерии (специалисты в этом случае используют термин рекомбинантные) [см. моноклональные антитела]. Они привязываются к определённой структуре, которая находится на поверхности В-лимфоцитов (так называемый антиген CD20), и таким образом уничтожают эти клетки.

Анаплазированые крупноклеточные лимфомы (ALCL)

Как именно будут лечить ребёнка, зависит от того, в какую терапевтическую группу он попадёт. При выборе группы имеет значение, какие органы и ткани успела поразить болезнь. Также специалисты учитывают, если на этапе диагностики лимфому удалили полностью (но это касается очень немногих пациентов). Если у ребёнка поражена только кожа (бывает редко), то сначала он не получает курсы химиотерапии [химиотерапия].

В лечебный план входят:

  1. подготовительное лечение или профаза (циторедуктивный предварительный этап): это этап перед началом основного лечения, короткий (пятидневный) курс химиотерапии (химиотерапия). Используется два препарата. Их вводят внутривенно, или принимают в виде таблеток. Дополнительно, чобы убить лимфомные клетки в центральной нервной системе [ЦНС], химиопрепараты вводят непосредственно в канал со спинно-мозговой жидкостью (интратекально). Цель этапа – постепенно уменьшать количество раковых клеток в максимально щадящем для организма режиме и таким образом избежать осложнения - синдром лизиса опухоли.
  2. интенсивная терапия: может состоять из трёх или шести курсов химиотерапии. Они короткие (5 дней), интенсивные и повторяются через короткие промежутки времени. Дети с первой стадией болезни проходят три курса, если у них смогли удалить опухоль полностью. Дети со всеми остальными стадиями получают 6 курсов химиотерапии. В одном курсе используются несколько препаратов. Их вводят системно [системный], то есть внутривенно или принимают в форме таблеток. Цель этапа - уничтожать с каждым блоком как можно больше лимфомных клеток. Если раковые клетки попали в центральную нервную систему (бывает редко), то смотря по обстоятельствам дети также получают облучение головы (специалисты говорят в этом случае о краниальном облучении).

Цитостатики, которые используются в лечении,- это, например, дексаметазон, циклофосфамид, метотрексат, цитарабин, преднизолон, ифосфамид, этопозид, доксорубицин и иногда виндезин. Более подробную информацию можно пока прочитать только на немецком языке в разделе.

Обычно всё лечение длится от десяти недель (у детей с I стадией болезни, у которых предварительно полностью удалили опухоль) до пяти месяцев (у детей из стандартной и высокой группы риска). Это не относится к случаям с рецидивами во время лечения или после него.

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

В Германии почти всех детей и подростков с неходжкинской лимфомой лечат по стандартизированным протоколам, которые называются исследования оптимизации терапии, или по лечебным регистрам.

Немецкие протоколы, или исследования оптимизации терапии, - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – лечить заболевших детей по самым современным разработкам. Одновременно эти исследования дают возможность улучшать подходы к лечению и за счёт этого добиваться прогресса в лечении. Лечебные регистры работают в то время, когда закрывается один протокол, а новый протокол для новых пациентов ещё не открылся. В это время лечебные регистры консультируют всех больных с современных научных позиций и и таким образом гарантируют качество лечения.

Сейчас в Германии работают (включая международных участников) следующие исследовательские протоколы и терапевтические регистры по лечению НХЛ у детей и подростков.

  • регистр NHL-BFM Registry 2012 - это международный регистр исследовательской группы BFM для всех детей и подростков которым впервые поставили диагноз НХЛ (независимо от типа НХЛ). (Название BFM - это сокращение первых букв трёх городов - Берлин, Франкфурт и Мюнстер. Их университетские клиники были первыми, в которых начали лечить детей по единым протоколам.) Регистр начал работать в середине 2012 г., когда закрылись предвдущие исследовательские протоколы/регистры. Его регистра - гарантировать качество лечения, пока не открыт новый исследовательский протокол по лечению НХЛ. Регистр не предлагает новые варианты и программы лечения. Детей, которые не попали в открытые протоколы, лечат по рекомендациям из предыдущих протоколов и по рекомендациям, опубликованным в научной литературе.
  • протокол B-NHL 2013: это международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению зрелых В-клеточных лимфом (B-НХЛ / B-ОЛЛ) у пациентов (возраст до 18 лет). Протокол открыт в августе 2017 и работает вместе с норвежской исследовательской группой (NOPHO). По нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, в Австрии, Швейцарии, Чешской Республике, а также в Дании, Финляндии, Норвегии и Швеции. Цель исследовательского протокола - увеличить эффективность безрецидивной выживаемости у пациентов и более быстрое восстановление иммунной системы после окончания лечения.
  • протокол LBL 2018: международный исследовательский протокол группы NHL-BFM для пациентов младше 18 лет (болезнь диагностирована впервые, форма болезни - LBL). Протокол открылся в сентябре 2019 г. По нему работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, в европейских странах, а также за пределами Европы. Одна из целей протокола - снизить риски рецидива (например, пациенты из группы высокого риска получают более интенсивную терапию), а также повысить эффективность бессобытийной выживаемости у детей и подростков с лимфобластной лимфомой.

Руководителями лечебного регистра являются проф. д-ор мед.н. Биргит Бургхардт (университетская клиника г. Мюнстер) и проф. д-ор мед.н. Вильгельм Вёссманн (университетская клиника Гамбург-Эппендорф). Руководителем обоих исследовательских протоколов является проф. д-ор мед.н. Биргит Бургхардт (университетская клиника г. Мюнстер)

Какие шансы излечиться от НХЛ?

Вероятность вылечиться от неходжкинской лимфомы (НХЛ) у детей и подростков очень выросла за последние сорок лет. Этого удалось достичь благодаря современным подходам в диагностике (появились новые методы исследований), были введеные более интенсивные курсы комбинированной химиотерапии и всех заболевших детей стали лечить по единым стандартным протоколам. Сегодня от НХЛ вылечивают около 90% детей и подростков.

У каждого конкретного пациента прогноз зависит в первую очередь от того, каким типом НХЛ он заболел и насколько болезнь успела разойтись по организму к моменту диагноза (стадия заболевания):

У детей с первой стадией болезни (т.е. у них нашли единичную опухоль) шансы вылечиться очень хорошие (почти 100% прогноз). Также хороший прогноз у детей со второй стадией. Если болезнь успела разойтись по организму - в грудь и/или в брюшную полость (III стадия) - или раковые клетки ушли в костный мозг и/или в центральную нервную систему, ЦНС, (IV стадия), то дети получают более интенсивное лечение. Оно даёт тоже очень хороший результат и у детей хорошие шансы вылечиться от болезни.

Примерно у 10-15% детей и подростков с НХЛ болезнь возвращается (происходит рецидив). Тогда шансы на выздоровление значительно ниже. Хотя у некоторых групп больных удалось добиться вполне приемлемых результатов лечения, например, у больных с анаплазированной крупноклеточной лимфомой или диффузной крупноклеточной лимфомой из В-клеток. Современные исследовательские протоколы илиисследования оптимизации терапии‎ стремятся найти новые подходы в лечении, чтобы улучшить шансы на выздоровление в том числе и тех пациентов, прогноз которых сегодня считается неблагоприятным.

Необходимое замечание: когда мы называем проценты выздоровевших детей, это значит, что мы даём только точную статистику по этой форме рака у детей. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Любой вид неходжкинской лимфомы, даже если у ребёнка есть определённые благопритяные факторы, или наоборот, есть некоторые неблагоприятные факторы, может протекать абсолютно непредсказуемо.

Список литературы

  1. Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, Fernández-Teijeiro A, Balwierz W, Beishuizen A, Burnelli R, Cepelova M, Claviez A, Dieckmann K, Landman-Parker J, Kluge R, Körholz D, Mauz-Körholz C, Wallace WH, Leblanc T: Risk and Response Adapted Treatment Guidelines for Managing First Relapsed and Refractory Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Young People. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. HemaSphere 2020, 4:e329 [PMID: 32072145] DAW2020
  2. Erdmann F, Kaatsch P, Grabow D, Spix C: German Childhood Cancer Registry - Annual Report 2019 (1980-2018). Institute of Medical Biostatistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz 2020 [URI: https://www.kinderkrebsregister.de/ typo3temp/ secure_downloads/ 42507/ 0/ 1c5976c2ab8af5b6b388149df7182582a4cd6a39/ Buch_DKKR_Jahresbericht_2019_komplett.pdf] ERD2020
  3. Claviez A: Hodgkin-Lymphom. Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) AWMF 2018 [URI: https://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-012l-S1_Hodgkin_Lymphom_2019-01.pdf] CLA2018
  4. Körholz D, Mauz-Körholz C: Hodgkin-Lymphom. in: Niemeyer C, Eggert A (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag GmbH Deutschland, 2. vollständig überarbeitete Auflage 2018, 338 [ISBN: 978-3-662-43685-1] KOE2018
  5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri S, Stein H et al.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2017, revised 4th edition SWE2017
  6. Mauz-Körholz C, Metzger ML, Kelly KM, Schwartz CL, Castellanos ME, Dieckmann K, Kluge R, Körholz D: Pediatric Hodgkin Lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015 Sep 20; 33: 2975 [PMID: 26304892] MAU2015a
  7. Mauz-Körholz C, Lange T, Hasenclever D, Burkhardt B, Feller AC, Dörffel W, Kluge R, Vordermark D, Körholz D: Pediatric Nodular Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma: Treatment Recommendations of the GPOH-HD Study Group. Klinische Padiatrie 2015, 227(6-7): 314 [PMID: 26356319] MAU2015
  8. Suarez F, Mahlaoui N, Canioni D, Andriamanga C, Dubois d'Enghien C, Brousse N, Jais JP, Fischer A, Hermine O, Stoppa-Lyonnet D: Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2015 Jan 10; 33: 202 [PMID: 25488969] SUA2015
  9. Dörffel W, Rühl U, Lüders H, Claviez A, Albrecht M, Bökkerink J, Holte H, Karlen J, Mann G, Marciniak H, Niggli F, Schmiegelow K, Schwarze EW, Pötter R, Wickmann L, Schellong G: Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: final results of the multinational trial GPOH-HD95. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013, 31: 1562 [PMID: 23509321] DOE2013
  10. Kluge R, Körholz D: [Role of FDG-PET in Staging and Therapy of Children with Hodgkin Lymphoma. Klinische Padiatrie 2011, [Epub ahead of print] [PMID: 22012607] KLU2011a
  11. Purz S, Mauz-Körholz C, Körholz D, Hasenclever D, Krausse A, Sorge I, Ruschke K, Stiefel M, Amthauer H, Schober O, Kranert WT, Weber WA, Haberkorn U, Hundsdörfer P, Ehlert K, Becker M, Rössler J, Kulozik AE, Sabri O, Kluge R: [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for detection of bone marrow involvement in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011, 10; 29: 3523 [PMID: 21825262] PUR2011
  12. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG: Classification of lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood 2008 Dec 1; 112: 4384 [PMID: 19029456] JAF2008
  13. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, Shankar A, Dörffel W, Wallace WH, Schellong G, Robert A, Körholz D, Oberlin O, Hall GW, Landman-Parker J: Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 2007, 110: 179 [PMID: 17526010] MAU2007
  14. Schellong G, Dörffel W, Claviez A, Körholz D, Mann G, Scheel-Walter HG, Bokkerink JP, Riepenhausen M, Luders H, Potter R, Ruhl U, DAL/GPOH: Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. Journal of clinical oncology 2005, 23: 6181 [PMID: 16135485] SCH2005l
  15. Körholz D, Claviez A, Hasenclever D, Kluge R, Hirsch W, Kamprad F, Dörffel W, Wickmann L, Papsdorf K, Dieckmann K, Kahn T, Mauz-Korholz C, Dannenberg C, Potter R, Brosteanu O, Schellong G, Sabri O: The concept of the GPOH-HD 2003 therapy study for pediatric Hodgkin's disease. Klin Pädiatr 2004, 216: 150 [PMID: 15175959] KOE2004
  16. Körholz D, Kluge R, Wickmann L, Hirsch W, Lüders H, Lotz I, Dannenberg C, Hasenclever D, Dörffel W, Sabri O: Importance of F18-fluorodeoxy-D-2-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for staging and therapy control of Hodgkin's lymphoma in childhood and adolescence - consequences for the GPOH-HD 2003 protocol. Onkologie 2003, 26: 489 [PMID: 14605468] KOE2003