Methotrexat (MTX)

Autor:  Julia Dobke, Redaktion:  Maria Yiallouros, Zuletzt geändert: 06.02.2020 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e143235

Anwendung: Wie wird Methotrexat eingesetzt?

Methotrexat wird in Kombination mit weiteren gegen Krebs wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung von Blutkrebs (Leukämien), Non-Hodgkin-Lymphom‎en und Tumoren verwendet. Es kann als Infusion‎ in eine Vene‎ (intravenös, i.v.), in sehr geringen Dosen intrathekal‎ (i.th.) in das Gehirnwasser (Liquor‎) oder als Tablette (per os) verabreicht werden.

Wirkung: Wie wirkt Methotrexat?

Methotrexat gehört zu der Gruppe der Antimetabolite. Antimetabolite sind künstlich hergestellte (synthetische) Substanzen. Sie greifen in den Zellzyklus ein. Die Wirkung des Methotrexats beruht auf der Hemmung des Enzym‎‎s Dihydrofolatreduktase‎, das ein Schlüsselenzym im Aufbau (Biosysynthese) der Folsäure‎‎ darstellt. Folsäure ist ein Vitamin und notwendig für die Vorgänge der Zellteilung und damit der Zellneubildung.

Nebenwirkungen: Welche Begleiterscheinungen können während oder nach der Behandlung mit Methotrexat auftreten?

Wir beschränken uns im Folgenden auf die Darstellung der sehr häufig bis häufig und gelegentlich auftretenden Nebenwirkungen. (Definition : Aufgetretene Fälle pro Anzahl der Behandelten)

Sehr häufig: mehr als 1 von 10; häufig: mehr als 1 von 100; gelegentlich: mehr als 1 von 1000; selten: mehr als 1 von 10 000; sehr selten: weniger als 1 von 10 000.

Dabei gehen wir organweise vor. Für mehr Informationen zu den selten bis sehr selten auftretenden Nebenwirkungen informieren Sie sich bitte in den Fach- und Gebrauchsinformationen des jeweiligen Herstellers.

Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen

Haut und Schleimhaut

Sehr oft kommt es zu Entzündungen und Geschwüren im Mund- und Rachenraum (Stomatitis‎), Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat). Eine sorgfältige Mundpflege während und nach der Behandlung ist unbedingt zu empfehlen. Auch empfiehlt sich die Gabe eines Medikaments gegen Übelkeit und Erbrechen, vor allem bei mittel- und hochdosiertem Methotrexat.

Leber

Methotrexat kann die Leber- und Gallenfunktion beeinträchtigen, was sich durch einen Anstieg bestimmter Blutwerte (wie ALT‎, AST‎, alkalische Phosphatase‎ (AP) und Bilirubin‎) bemerkbar macht. Diese "Leberwerte‎" normalisieren sich meistens wieder nach Ende der Therapie. Sollten sie aber anhaltend erhöht sein, so kann eine schwere Leberschädigung vorliegen. In diesem Fall sollte eine Dosisreduktion beziehungsweise eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Knochenmark

Abhängig von der Medikamenten-Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Knochenmarkschädigung (eine so genannte Knochenmarkdepression‎‎ oder Myelosuppression) auftreten, die mit einem Abfall der Zahl weißer Blutkörperchen (Leukozytopenie‎‎) sowie einem Abfall der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie‎) und der roten Blutkörperchen (Blutarmut, Anämie‎‎) einhergehen.

Häufig zu rechnen ist mit einer Leukozytopenie mit oder ohne Fieber und infolgedessen mit der Gefahr von, zum Teil lebensgefährlichen, Infektion‎‎en. Ebenfalls häufig ist eine Thrombozytopenie und entsprechend die Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos.

Nieren

Methotrexat kann die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dadurch wird Kreatinin‎ (ein Stoffwechselprodukt, das nur über den Urin ausgeschieden werden kann) verlangsamt ausgeschieden, das heißt, die Kreatinin-Clearance‎ sinkt. Die Kreatinin-Clearance zeigt an, wieviel Kreatinin die Niere in einer bestimmten Zeit aus dem Blut filtern kann und dient somit als wichtiger Laborwert für den Nachweis einer Nierenfunktionsstörung.

Das Risiko einer Schädigung der Nieren kann durch die intravenöse Infusion‎ von Flüssigkeit und eine Erhöhung des pH-Wert‎s des Urins (die so genannte Alkalisierung des Urins mit Natriumbikarbonat) vor, während und nach der Behandlung mit Methotrexat deutlich reduziert werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Methotrexatdosis reduziert werden.

Häufig und gelegentlich auftretende Nebenwirkungen

Infektionen

Methotrexat führt häufig zu einer Infektion‎ mit dem Herpes Zoster-Virus‎, der zum Beispiel eine Gürtelrose‎ verursacht.

Nervensystem

Methotrexat kann sich auf das Nervensystem‎ auswirken. Es kann Kopfschmerzen, Müdigkeit bis hin zu Benommenheit verursachen. Gelegentlich kann es zu Krampfanfälle‎n, Erkrankungen des Gehirns (Encephalopathie) oder der weißen Gehirnmasse (Leukencephalopathie), zu Halbseitenlähmungen, Schwindel und Verwirrtheit kommen.

Die Symptomatik kann akut‎, das heißt während oder kurz nach der Therapie, oder als Langzeitfolge auftreten, zum Teil mit fortschreitender Entwicklung (Progression), und mit neurologisch‎en, psychiatrischen und kognitiv‎en Problemen einhergehen.

Schädigungen des Nervensystems nach Verabreichung des Methotrexats in das Gehirnwasser (Liquor) – intrathekale Gabe

Methotrexat, das in die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit‎ – also intrathekal – verabreicht wird, kann zu einer akuten Entzündung der Spinnwebenhaut (Arachnoidea) im Gehirn führen, der mittleren der drei Hirnhäute‎. Die Entzündung (Arachnoiditis) kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Rückenschmerzen einhergehen.

Tage bis Wochen nach der Methotrexat-Gabe kann sich die schädigende Wirkung auf das Nervensystem (Neurotoxizität) durch Halbseitenlähmung (Hemiparese), Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie), Schluckstörungen, Sprachstörungen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und emotionalen Störungen äußern. In der Regel bilden sich diese Symptome nach zwei bis drei Tagen von selbst zurück.

Die chronisch‎e Form der Neurotoxizität tritt Monate bis Jahre nach Methotrexat-Gabe auf. Sie kann mit kognitiv‎en Störungen, Lernbehinderung und Intelligenzminderung, aber auch mit Benommenheit oder Rastlosigkeit, Krampfanfällen, Störungen der Bewegungskoordination (Ataxie), Demenz, Sprachstörungen, Lähmungen und Sehstörungen einhergehen.

Der kombinierte Einsatz von Schädel-Bestrahlung‎ und intrathekal verabreichtem Methotrexat scheint die Häufigkeit einer Erkrankung der weißen Gehirnmasse (Leukenzephalopathie‎) zu erhöhen.

Magen - Darmtrakt

Häufig verursacht Methotrexat Durchfall (Diarrhoe). Gelegentlich kann es zu Magengeschwüren mit oder ohne Blutungen und zu einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) kommen.

Haut und Unterhaut

Die Behandlung mit Methotrexat führt häufig zu Hautausschlägen (Exanthemen), Hautrötung (Erythem‎en) oder Juckreiz.

Abhängig von der Methotrexat-Dosis und der Häufigkeit seiner Verabreichung kann es zu Haarausfall (Alopezie) kommen. In der Regel ist dies jedoch rückgängig, das heißt, das Haar wächst nach Beendigung der Therapie wieder.

Methotrexat kann die Haut empfindlich gegen Sonnenlicht machen; daher sollte ein langer Aufenthalt an der Sonne vermieden werden. Vor Aufenthalt in der Sonne sollten auf jeden Fall starke Sonnenschutzpräparate genutzt werden. Gelegentlich nimmt die Pigmentierung der Haut zu.

Nieren

Gelegentlich kann es zu einer schweren Nierenschädigung mit Nierenversagen‎ und in der Folge zu einer unzureichenden bis ausbleibenden Harnproduktion kommen. Bei Anstieg der Nierenwerte muss eine Dosisreduktion bis hin zur Unterbrechung der Methotrexatgabe erfolgen (siehe auch „Sehr häufig auftretende Nebenwirkungen: Nieren“).

Nierenschäden können auch erst Jahre nach Ende der Therapie als Spätfolgen der Behandlung auftreten. Informationen zu Aufbau und Funktion der Nieren und möglichen therapiebedingten Schädigungen erhalten Sie hier.

Harnwege

Gelegentlich kann es zu einer Blasenentzündung mit Bildung von Geschwüren und zu einer Blasenentleerungsstörung kommen.

Gefäßerkrankungen

Die Behandlung mit Methotrexat kann zu einer Entzündung der kleinen Blutgefäße in Händen und Füßen (Vaskulitis) führen. Als Folge sind Pusteln, Bläschen, punktförmige Hautblutungen oder Quaddeln auf der betroffenen Haut zu sehen. Wenn entsprechende Symptome auftreten, sollte dies umgehend dem behandelnden Arzt gemeldet werden.

Skelettmuskulatur, Bindegewebe und Knochen

Gelegentlich kann es durch die Behandlung mit Methotrexat zu Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen oder einer Verminderung der Knochendichte (Osteoporose‎) kommen.

Schwangerschaft

Die Behandlung mit Methotrexat kann Missbildungen des Ungeborenen (Föten) zur Folge haben. Bei weiblichen Jugendlichen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher vor Beginn der Therapie eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen und während der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktiziert werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Wechselwirkungen: Mit welchen anderen Medikamenten / Substanzen kann Methotrexat interagieren?

Methotrexat kann mit anderen, im Rahmen der Therapie eingesetzten Substanzen in Wechselwirkung treten und unerwünschte Folgen haben, die bei der Behandlung entsprechend berücksichtigt werden müssen. Die wichtigsten Substanzen und ihre Wechselwirkungen mit Methotrexat sind im Folgenden aufgeführt. Die Erläuterung der Wechselwirkungen beschränkt sich auf Substanzen, die in der Kinderheilkunde zur Anwendung kommen können:

• Allopurinol: Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol (das zum Beispiel bei Gicht oder zur Vorbeugung des Tumorlyse-Syndrom‎s eingesetzt wird) kann die Wirkung des Methotrexats abgeschwächt werden.
• Trimethoprim / Sulfomethoxazol (zur Vorbeugung einer Pneumocystis carinii-Infektion der Lunge) kann die Toxizität‎ des Methotrexats in seltenen Fällen verstärken.
• Folsäure: Die Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure enthalten, kann die Wirkung des Methotrexats abschwächen (hier ist nicht das vom behandelnden Arzt verordnete Calciumfolinat gemeint).
• Mercaptopurin (6-MP): Eine gleichzeitige Gabe von Mercaptopurin (6-MP) und Methotrexat kann die Wirkung des 6-MP verstärken, da sich der Medikamentenspiegel im Blutplasma‎ erhöhen kann.
• Die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika (entzündungshemmende Medikamente wie Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac), Medikamenten gegen Epilepsien wie Phenobarbital und Phenytoin, Beruhigungsmitteln aus der Gruppe der Benzodiazepine, Protonenpumpenhemmer zur Vorbeugung eines Magengeschwürs wie Omeprazol und Pantoprazol, Antibiotika wie Erythromycin und Clarythromycin sowie Sulfonamide können die erwünschten aber auch die unerwünschten Wirkungen des Methotrexats verstärken.
• Platinhaltige Medikamente: Bei der Vorbehandlung mit platinhaltigen Medikamenten (Cisplatin, Carboplatin) kann Methotrexat die Nieren stärker als sonst schädigen.
• Bestrahlung: Bei Strahlentherapie‎ während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten von Weichteil-oder Knochen-Nekrose‎n steigen
• Cytarabin und Methotrexat: Bei zeitgleicher Gabe von Cytarabin und Methotrexat kann das Risiko schwerer neurologischer Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Lähmungen, Koma und Schlaganfall-ähnlichen Episoden erhöht sein.
• Alkohol: Während einer Methotrexat-Behandlung sollte wegen der leberschädigenden Wirkung auf jeglichen Alkoholkonsum verzichtet werden.

Gegenanzeigen: Wann darf Methotrexat nicht angewendet werden?

Der Einsatz von Methotrexat darf in folgenden Situationen nicht erfolgen:

• Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen sonstigen Bestandteil des Arzneimittels
• Bei schweren und/oder bestehenden Infektionen
• Bei bestehenden Schleimhautentzündungen im Mund und/oder des Magen-Darmtrakts
• Bei ausgeprägten Leberfunktionsstörungen
• Bei ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance‎ unter 60 ml/min)
• Bei Funktionsstörungen des Knochenmarks
• Während der Stillzeit
• Während einer Schwangerschaft, es sei denn, es liegt eine lebensbedrohliche Situation vor

Wichtig:

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² Körperoberfläche muss im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat erfolgen!

Quellen: Fach- und Gebrauchsinformationen der Hersteller; Stiftung Warentest: Medikamente im Test: Krebs