Рабдоидные опухоли ЦНС (атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли)

автор:  Maria Yiallouros, редактор:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати:  Prof. Dr. Dr. med. Michael C.Frühwald, Переводчик:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Последнее изменение: 2025/09/12 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e216137

Что такое рабдоидные опухоли центральной нервной системы?

Рабдоидные опухоли - это редкие опухоли [опухоль‎], которые растут очень агрессивно. Они появляются в основном у грудничков и малышей в первые два года жизни. Эти опухоли эмбриональные [эмбриональный‎], то есть они вырастают из совершенно незрелых клеток (в медицине их называют недифференцированными [недифференцированный‎]). Рабдоидные опухоли могут появиться в организме в любом месте. Но чаще всего (примерно в 65% всех случаев) они вырастают в головном мозге [головной мозг‎] и в спинном мозге [спинной мозг‎] (т.е. в центральной нервной системе, ЦНС‎). Кроме этого, рабдоидные опухоли в основном появляются в почках и в печени, а также в мягких тканях (например, в области шеи, бёдер и на грудной стенке).

Рабдоидные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) также называют "атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями" (сокращённо АТРО). По современной классификации Всемирной организации здравоохранения для опухолей ЦНС (классификация ВОЗ‎ CNS5), они относятся к опухолям четвёртой степени злокачественности (всего существует 4 степени злокачественности). То есть они считаются очень злокачественными опухолями ЦНС [опухоли ЦНС‎], которые растут особенно быстро.

Этот материал рассказывает только о рабдоидных опухолях центральной нервной системы. С информацией о рабдоидных опухолях в других местах организма можно познакомиться в разделе о рабдоидных опухолях почек и мягких тканей.

Как часто у детей встречаются рабдоидные опухоли ЦНС?

Рабдоидные опухоли центральной нервной системы (атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли, АТРО) в принципе являются редкими. В Германии из всех видов опухолей мозга у детей и подростков в возрасте до 18 лет они составляют всего 0,6 %. Эта цифра говорит о том, что по статистике заболеваемость составляет примерно один новый случй на 1 миллион детей. Европейский регистр по рабдоидным опухолям (EU-RHAB) ежегодно регистрирует в Германии около 15-22 новых случаев с атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями (более подробную информацию о европейском регистре EU-RHAB см. в разделе "По каким протоколам и лечебным регистрам лечат детей?").

Опухоли АТРО могут появиться практически в любом возрасте. Но чаще всего (в 80% случаев) этим видом рака заболевают груднички и малыши в первые два года жизни. По статистике Немецкого регистра детского рака (Deutsches Kinderkrebsregister, работает в г. Майнц) это даже самые частые опухоли ЦНС‎ у детей в возрасте до 1 года. У детей в возрасте от шести лет и старше болезнь встречается крайне редко. Средний возраст детей на момент постановки диагноза составляет около 1,5 лет. Мальчики болеют немного чаще, чем девочки (соотношение полов: 1,3:1).

Где растут и как распространяются рабдоидные опухоли?

Как показывают цифры регистра EU-RHAB (данные за период 2005-2024 гг.), около 50 % опухолей АТРО появляются в так называемом мосто-мозжечковом углу [мосто-мозжечковый угол‎], в области мозжечка [мозжечок‎] или в области ствола головного мозга [ствол головного мозга‎] (в медицине для этого используется термин инфратенториально‎). И уже оттуда опухоль начинает инвазивно прорастать в соседние структуры. Примерно 34 % опухолей появляется над палаткой мозжечка [палатка мозжечка‎] (в медицине для этого используется термин супратенториально‎), например, в большом мозге [большой мозг‎]. Все остальные рабдоидные опухоли ЦНС появляются в области шишковидной железы [шишковидная железа‎], промежуточного мозга [промежуточный мозг‎], спинного мозга [спинной мозг‎]. Или же вырастают сразу в нескольких местах в организме, то есть на языке специалистов они являются мультифокальными (около 2 %). Кроме того, бывают и такие опухоли, у которых из-за их размера невозможно точно сказать, в каком именно месте они сначала появились. У детей более старшего возраста несколько чаще встречаются супратенториальные рабдоидные опухоли ЦНС, чем инфратенториальные.

У 20-30% больных с опухолями АТРО метастазы могут быть уже на момент постановки диагноза. При этом их находят в основном в центральной нервной системе. А вот метастазы‎ за пределами ЦНС‎ встречаются крайне редко и почти исключительно у детей с предрасположенностью к этим опухолям (так называемый синдром‎ предрасположенности к рабдоидным опухолям). У пациентов с этим синдромом рабдоидные опухоли одновременно растут и в других частях тела, примерно в 10-15 % случаев (мультифокальное, синхронное опухолевое поражение). В этом случае речь не идёт о метастазировании.

Почему дети заболевают рабдоидными опухолями?

Пока до конца не понятно, почему появляются рабдоидные опухоли. Однако известно, что почти у всех этих опухолей, то есть у более, чем 90-95% рабдоидных опухолей независимо от того, в какой части организма они выросли, есть определённое структурное эпигенетическое (эпигенетический‎) изменение на одном определённом ген‎е на 22-ой хромосоме [хромосома‎]. Речь идёт о гене SMARCB1 (другое название INI1), который отвечает за производство протеин‎а (белка) SMARCB1/INI1. Среди прочего этот белок играет важную роль в работе таких клеточных механизмов как рост клетки и созревание клетки (в медицине это называется дифференцировка). Из-за поломки гена (мутация‎) выработка белка нарушается. В результате клетка начинает мутировать и это может привести к появлению опухоли.

Чаще всего изменённый ген SMARCB1 можно найти только в тех клетках опухоли, которые появились из-за спонтанной мутации соматической клетки. В более редких случаях (примерно у 25-30% всех заболевших детей) изменения есть также в клетках герминогенного пути (герминогенные клетки‎). А это значит, что таким образом изменения произошли во всех клетках организма (герминогенная мутация‎). Причиной является спонтанное генетическое [генетический‎] изменение в герминогенном пути у заболевшего ещё во время его эмбрионального развития [эмбриональное развитие‎]. Или ребёнок унаследовал поломку от одного из родителей (бывает крайне редко). В обоих случаях болезнь становится наследственной. То есть изменённый ген и вместе с ним предрасположенность к появлению рабдоидной опухоли может передаваться по наследству будущим детям (в медицине принят термин синдром RTPS, сокращение от английского термина Rhabdoid Tumour Predisposition Syndrome). В этом случае специалисты говорят о синдроме предрасположенности к появлению рабдоидной опухоли. Но надо сказать, что не у всех детей, у которых есть мутация гена SMARCB1, появляется рабдоидная опухоль.

Кроме мутации гена SMARCB1 бывает ещё мутация в гене SMARCA4 (другое название BRG1) на 19-ой хромосоме. Она крайне редко становятся причиной появления опухоли. Эта мутация часто наследуется от одного из родителей. В зависимости от конкретного вида мутации (мутация в гене SMARCB1 или мутация в гене SMARCA4) специалисты говорят о синдроме предрасположенности к появлению рабдоидной опухоли 1 типа или о синдроме предрасположенности к появлению рабдоидной опухоли 2 типа.

Полезно знать: если у ребёнка нашли синдром предрасположенности к появлению рабдоидной опухоли (1 или 2 типа), то есть у него есть герминогенная мутация‎, с большой долей вероятности у братьев или сестёр заболевшего ребёнка тоже есть повышенный риск заболеть. Обе формы синдрома наследуются по аутосомо-доминантному пути [аутосомно-доминантный‎]. Это значит, что есть 50-процентная вероятность того, что дети одного из родителей с синдромом RTPS также могут быть носителями семейной герминогенной мутации. Поэтому при подозрении на наследственную рабдоидную опухоль семье больного рекомендуется делать диагностику, направленную на профилактику болезни (см. раздел "Как ставят диагноз рабдоидной опухоли центральной нервной системы?").

Какие бывают симптомы болезни?

Как правило, симптом‎ы болезни у детей и подростков с рабдоидной опухолью из-за быстрого роста опухоли проявляются в течение нескольких недель. Симптомы рабдоидной опухоли центральной нервной системы (АТРО) (как и при других видах опухолей ЦНС‎) зависят прежде всего от возраста ребёнка, а также от того, в каком именно месте выросла опухоль и как она растёт. Различают общие (неспецифические) и локальные (специфические) симптомы.

Общие (неспецифические) симптомы

Неспецифические общие симптомы возникают независимо от того, где именно опухоль выросла. Как правило, они также полявляются и при других заболеваниях, не имеющих отношения к опухоли ЦНС. У младенцев и детей младшего возраста, то есть основной группы больных, они проявляются, например, в том, что дети начинают пронзительно плакать, становятся беспокойными, усталыми, вялыми, не хотят пить/есть, начинают рвать, появляются нарушения в развитии ребёнка и/или отставание в росте. Очень часто из-за паралича черепных нервов также появляется как бы запрокинутое положение головы (наклон головы). Дети постарше могут, например, жаловаться на боли в голове и/или в спине или на головокружение. Также к общим (неспецифическим) симптомам опухоли ЦНС могут относиться проблемы с успеваемостью, с концентрацией внимания и изменения в характере ребёнка.

Причиной этих симптомов обычно является медленно нарастающее давление внутри черепа (или спинномозгового канала). Причиной роста внутричерепного давления может быть сама растущая опухоль и/или нарушение кровообращения или нарушение оттока спинномозговой жидкости (ликвор‎), которые пояляются из-за опухоли. Из-за этого может появиться гидроцефалия‎. У младенцев и маленьких детей, у которых ещё открыт родничок‎, увеличение окружности головы (макроцефалия‎) может указывать на опухоль мозга.

Специфические симптомы

Локальные (специфические) симптомы, напротив, могут указывать на конкретное место, где именно выросла опухоль в центральной нервной системе и на то, какие именно рабочие зоны она там нарушила. Например, если рабдоидная опухоль выросла в мозжечке [мозжечок‎], она может привести к нарушениям в движениях, к нарушениям зрения, равновесия и походки. Из-за опухоли в большом мозге [большой мозг‎] может появиться односторонний паралич, судороги‎, нарушения речи и поведения и чувствительности (сенсорные расстройства). А опухоль в области спинного мозга [спинной мозг‎] может стать причиной сильных болей и различных видов паралича (например, перестают нормально работать мочевой пузырь и кишечник).

Полезно знать: если появляется один или несколько из этих симптомов, это автоматически не означает, что у ребёнка выросла рабдоидная опухоль ЦНС или другой вид рака мозга. Многие из этих симптомов бывают при сравнительно безопасных болезнях, которые не имеют никакого отношения к опухолям мозга. Тем не менее при определённых симптомах (например, постоянные головные боли, или у маленьких детей непропорционально быстро растёт окружность головы), мы рекомендуем как можно скорее обратиться к врачу, чтобы выяснить их точную причину. Если специалисты действительно нашли рабдоидную опухоль или другую опухоль мозга, тог необходимо как можно скорее начинать лечение.

Как ставят диагноз рабдоидной опухоли центральной нервной системы?

Если история болезни ребёнка (анамнез‎‎) и результаты наружного осмотра [наружный осмотр‎‎] дают педиатру подозрение на злокачественную опухоль в центральной нервной системе, то врач направляет его в клинику, которая специализируется на детской и подростковой онкологии (клиника детской онкологии и гематологии). Потому что, если подозревают такую опухоль, то полное обследование проводят специалисты разного профиля. Во-первых, они должны подтвердить диагноз, действительно ли у ребёнка злокачественная опухоль центральной нервной системы [опухоль головного мозга‎‎]. Во-вторых, если диагноз подтверждается, они должны сказать, какой конкретный тип опухоли у ребёнка и насколько болезнь успела распространиться по организму. Только ответив на эти вопросы, можно оптимально спланировать тактику лечения и давать прогноз‎‎ болезни.

Какая необходима диагностическая визуализация, чтобы подтвердить опухоль?

Когда тщательно собран анамнез, провели наружный осмотр и неврологическое [неврологический‎] обследование ребёнка, то предположительный диагноз рабдоидной опухоли ЦНС‎ (АТРО) первоначально дают такие методы визуализации [диагностическая визуализация‎], как снимки УЗИ [ультразвуковое‎ исследование] и магнитно-резонансная‎ томография (МРТ). Для быстрого уточнения специалисты также могут сделать снимкм КТ (компьютерная томография‎, экстренная КТ). С помощью этих снимков можно точно сказать, есть ли в центральной нервной системе [ЦНС‎] опухоль. А также, где именно выросла опухоль, какого она размера и где проходят границы с соседними структурами.

Анализы образцов ткани (биопсия)

Для окончательного подтверждения диагноза необходимо взять образец ткани (биопсия‎). Обычно для этого требуется хирургическое вмешательство (операция). Удалённые ткани затем отдают на гистологический‎ анализ, иммуногистохимический‎анализ, цитогенетический анализ и молекулярно-генетический‎ анализ. Если обнаруживают изменённый ген SMARCB1 или мутацию в ген‎е SMARCA4, то это помогает поставить диагноз рабдоидной опухоли (см. раздел "Почему дети заболевают рабдоидными опухолями"). В иммуногистохимическом анализе с помощью специального окрашивания опухолевой ткани можно определить, отсутствует ли в клетках опухоли протеин‎ гена SMARCB1 или гена SMARCA4 из-за мутации ДНК. Цитогенетика и молекулярная генетика позволяют напрямую найти эту поломку ДНК.

Если мутация‎ SMARCB1 или SMARCA4 действительно присутствует в опухолевой ткани, кровь (или другая свободная от опухоли ткань) обычно также исследуется молекулярно-генетическим методом, чтобы исключить генминогенную мутацию [герминогенная мутация‎], то есть синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли (RTPS). Это связано с тем, что в этом случае клетки крови (или клетки других тканей) также содержат изменённый ген. Мутация гена особенно подозрительна у детей младше двух лет, у пациентов с опухолями в разных частях тела (синхронные опухоли) или в семейногм анамнезе уже были многие случаи с опухолевыми заболеваниями.

Если ещё до взятия образцов тканей на анализ уже известно о наличии синдрома предрасположенности к рабдоидным опухолям (RTPS1 или RTPS2), то в отдельных случаях (например, если состояние ребёнка слищком болезненное, чтобы идти на операцию) диагноз может быть поставлен только по анализу крови. Это связано с тем, что злокачественная опухоль, обнаруженная при визуализации у младенца с мутацией SMARCB1 или SMARCA4 в клетках крови, почти наверняка является AT/RT. Однако анализ крови не может заменить образец ткани.

Кроме анализа опухолевой ткани на наличие мутации SMARCB1 или SMARCA4, всё большее значение приобретает анализ профиля метилирования ДНК [метилирование ДНК‎]. С помощью этого молекулярно-генетического метода опухоли AT/RT можно разделить на три различных молекулярных [молекулярный‎] (эпигенетических [эпигенетический‎]) подтипа или субтипа (ATRT-MYC, ATRT-SHH, ATRT-TYR), некоторые из которых также отличаются по особенностям роста опухоли (см. также раздел "Как составляют план лечения").

Полезно знать: если у ребёнка есть герминогенная мутация, это влияет не только на прогноз‎ болезни, но и, возможно, эта мутация есть у членов его семьи. Поэтому необходимо принять соответствующие меры предосторожности (см. ниже о рекомендациях, если есть синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли).

Диагностика для определения степени распространённости болезни (стадия опухоли)

Если подозрение на рабдоидную опухоль подтверждается, необходимо провести дополнительные обследования, чтобы определить степень распространения заболевания в организме (стадию болезни). Поскольку рабдоидные опухоли часто образуют метастазы‎, а также могут изначально возникать в разных частях тела, например, в центральной нервной системе (ЦНС‎) и в почке одновременно (синхронная рабдоидная опухоль), при обнаружении опухоли всегда делают комплексную диагностическую визуализацию всего организма.

Как правило, проводится магнитно-резонансная‎ томография (МРТ) головного и спинного мозга, чтобы исключить метастазы в ЦНС, и, по крайней мере, один раз - МРТ всего тела. Это неоюходимо, чтобы исключить или найти отдалённые метастазы и/или синхронные рабдоидные опухоли. Кроме того, обычно после операции проводится анализ спинномозговой жидкости (ликвор‎)а на наличие опухолевых клеток. Для получения спинномозговой жидкости необходима пункция в области поясничного отдела позвоночника (люмбальная пункция‎).

Какие анализы и исследования делают до начала курса лечения?

В ходе подготовки к лечению могут быть проведены дополнительные обследования, например, проверка работы сердца с помощью ЭКГ (электрокардиограмма‎) и/или ЭхоКГ (эхокардиограмма‎), или для изучения мозговых волн ЭЭГ (электроэнцефалограмма‎). Комплексные анализы крови помогают проверить общее состояние пациента и определить, не нарушены ли функции отдельных органов (например, почек и печени). Есть ли какие-то ли метаболические нарушения, на которые надо обратить особое внимане до или во время лечения. Изменения, которые могут возникнуть во время лечения, можно увидеть и лучше оценить на раннем этапе благодаря таким собранным начальным анализам и регулярным контрольным обследованиям.

Если общее состояние ребенка позволяет, то нейропсихологическое обследование (например, с помощью опросников) также может быть проведено в момент постановки диагноза [см. раздел "нейропсихология‎"]. Эта диагностика позволяет зафиксировать уровень развития и когнитивные [когнитивный‎] способности ребёнка, а также любые отклонения от нормы, что, в частности, служит основой для последующих обследований. Также сюда могут быть включены исследования, которые непосредственно касаются качества жизни.

Полезно знать: не все из названных нами анализов и исследований надо обязательно делать всем детям. Также бывает, что могут потребоваться другие дополнительные исследования, которые мы здесь не называли. Лучше всего уточнить у лечащего врача или у специалистов, которые ведут Вашего ребёнка, какая именно диагностика запланирована и почему она необходима для Вашей конкретной ситуации.

Рекомендации при подозрении на синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли

Если у пациента обнаружена герминогенная мутация‎ и, следовательно, наследственная предрасположенность к развитию рабдоидной опухоли (синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли), возможно, что заболевание передалось ребенку от одного из родителей. Однако в подавляющем большинстве случаев это изменение вызвано новой мутацией.

Если заболевание унаследовано от родителей, биологические братья и сестры пациента также будут иметь повышенный риск развития рабдоидной опухоли (см. также раздел "Почему дети заболевают рабдоидными опухолями?"). Чтобы исключить такой риск или, при необходимости, принять меры по ранней диагностике братьев и сестёр, лечебная бригада порекомендует родителям больного ребенка сдать анализ крови. В случае положительного результата, то есть если у одного из родителей также имеется герминогенная мутация, необходимо провести анализ крови у братьев и сестёр. Анализы проводятся в лабораториях, специализирующихся на генетических анализах. Также рекомендуется получить необходимые консультации.

Если в семье известен синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли и у ранее здорового члена семьи обнаружена герминогенная мутация, то таким ребёнком/детьми рекомендуется с самого рождения тщательно наблюдать и регулярно делать наружные обследования/неврологические обследования, снимки МРТ [магнитно-резонансная‎ томография] и УЗИ (ультразвуковое‎ исследование головы, брюшной полости и грудной клетки).

Как составляют план лечения?

После окончательного диагноза составляют план лечения. Чтобы составить максимально индивидуализированную программу лечения, специально подобранную для конкретного пациента, и оценить возможные риски рецидива болезни (риск-адаптированная терапия), команда лечащих врачей должна учитывать определённые факторы. Эти факторы влияют на прогноз‎‎ болезни у конкретного ребёнка (так называемые прогностические факторы‎‎ или факторы риска).

Одним из наиболее важных прогностических факторов [прогностический фактор‎] при АТРО является возраст пациента на момент постановки диагноза. От него зависит, насколько интенсивным может быть лечение, то есть это влияет, насколько высокими являются шансы на выживание. Например, лучевая терапия - очень эффективный метод лечения рабдоидных опухолей. Но лишь в ограниченной степени подходит для детей младше 3 лет и, как правило, вообще не подходит для детей младше 12 месяцев. Возможности применения других стандартных методов лечения (таких как хирургия, химиотерапия) у детей младшего возраста также ограничены.

Ещё одним важным прогностическим фактором является молекулярный‎ подтип опухоли AT/RT, поскольку он может оказывать влияние на течение болезни (см. главу "Как ставят диагноз рабдоидной опухоли центральной нервной системы? / Анализы образцов тканей (биопсия)"). Пациенты с подтипом ATRT-TYR обычно имеют больше шансов на выздоровление, чем пациенты с одним из двух других подтипов (ATRT-MYC, ATRT-SHH). Таким образом, информация о конкретном подтипе позволяет сделать выводы о предполагаемом прогнозе.

Информация о наследственности или об отсуствии наследственности, а также расположение и степень распространения рабдоидной опухоли являются дополнительными факторами, которые влияют на шансы пациента на выздоровление. Неблагоприятным прогностическим фактором считается наличие наследственного заболевания - синдрома предрасположенности к рабдоидной опухоли, а также метастазирование‎ опухоли на момент постановки диагноза. В обоих случаях полное удаление всех опухолей (что влияет на благоприятный прогноз) усложняется. Как болезнь отвечает на курсы химиотерапии, также является важным прогностическим фактором.

Все эти факторы учитываются при составлении плана лечения, чтобы в каждом конкретном случае выбрать наиболее адекватную терапию и получить максимально эффективный результат лечения.

Как лечат рабдоидную опухоль ЦНС?

Детей с АТРО должны лечить только врачи из детских онкологических больниц. В этих клиниках работают высококвалифицированные врачи и медперсонал со специализацией по детской онкологии, которые владеют современными программами терапии. Также в таких больницах врачи разного профиля входят в разные рабочие группы. Все врачи постоянно находятся в тесном контакте, они вместе обсуждают и ведут своих пациентов и составляют планы лечения. Все программы терапии регулярно усовершенствуются.

Цель любой программы терапии - вылечить ребёнка в максимально щадящем режиме и одновременно максимально (насколько возможно) снизить риски возможных побочных осложнений во время лечения и поздних осложнений после его завершения. Это представляет собой серьезную проблему для обычно очень молодых пациентов с рабдоидными опухолями. Младенцы и маленькие дети особенно уязвимы; они сильно страдают от острых побочных эффектов и зачастую от тяжёлых долгосрочных последствий агрессивной терапии и поэтому обычно их трудно лечить. Поэтому самый важный шаг до или во время лечения - принять решение, надо ли на него идти или его продолжать. И, если да, то на какую конкретную цель лечение должно быть направлено - на выздоровление ребёнка (куративная терапия) или на облегчение болей (паллиативная терапия‎).

С 2007 года и до открытия международного исследовательского протокола SIOPE ATRT01 в середине 2021 года пациентов с рабдоидной опухолью лечили по единому стандартному плану терапии европейского лечебного регистра EU-RHAB (так называемая консенсусная стратегия терапии, см. также раздел "По каким протоколам и лечебным регистрам лечат детьей"). Лечение, о котором мы рассказываем ниже, основано на этой консенсусной стратегии терапии и на текущих клинических рекомендациях по АТРО Германского общества детских онкологов и гематологов (GPOH‎).

Какие методы лечения применяются

Пациентов с рабдоидной опухолью можно лечить хирургическим путём (операция), химиотерапией и лучевой терапией. В некоторых случаях возможно применение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови (аутологичная трансплантация костного мозга), которые были собраны ранее. Какой метод лечения и в какой комбинации будет использоваться, зависит в первую очередь от возраста и состояния здоровья ребёнка, а также от того, какой конкретный тип опухоли у него нашли, где именно выросла опухоль и насколько она успела распространиться по организму (то есть операбельность‎).

В принципе, операция‎ и лучевая терапия‎ являются наиболее перспективными и, следовательно, наиболее важными видами лечения для больных с рабдоидной опухолью. Однако их невозможно делать всем детям. Лучевая терапия, например, возможна только с определённого возраста. Химиотерапия (а при необходимости и высокодозная химиотерапия‎) позволяют повысить шансы на выживание. И, что особенно важно для очень маленьких детей, с помощью курсов химиотерапии можно растянуть время лечения до того момента, когда можно давать лучевую терапию, или заменить лучевую терапию химиотерапией.

Операция

Первый шаг в лечении - попытаться удалить опухоль настолько максимально, насколько это возможно, если опухоль операбельна. Исследования неоднократно показывали, что чем радикальнее можно было удалить опухоль, тем выше были шансы на выживание. Если опухоль локальная, то есть не дала метастазы‎, то хирургическое вмешательство можно повторить, чтобы её полностью удалить. Однако, к сожалению, во многих случаях (а это происходит примерно у 70 % пациентов) опухоль невозможно убрать полностью, не удаляя при этом слишком много здоровых тканей и таким оборазом ставя под угрозу качество жизни человека. Часто это связано с тем, что опухоль выросла в неблагоприятным с анатомической точки зрения месте, с маленьким возрастом ребёнка и очень часто на момент постановки диагноза опухоль уже дала метастазы.

При нейрохирургическом вмешательстве [нейрохирургия‎] создаётся доступ к желудочку мозга [желудочки мозга‎] для подготовки к последующей химиотерапии. Через этот желудочковый доступ (это может быть, например, резервуар Оммайя‎ или резервуар Рикхема‎) препараты можно вводить непосредственно в спинномозговую жидкость (ликвор‎) (см. следующий раздел).

Химиотерапия

За операцией следует интенсивная химиотерапия‎, чтобы повысить шансы пациента на выздоровление. Во время химиотерапии вводят препараты, которые подавляют рост клеток (цитостатики), с целью остановить рост раковых клеток или уничтожить их. Чтобы получить более высокую эффективность в лечении, используют несколько цитостатик‎ов в различных комбинациях. Их вводят блоками.

По современным клиническим рекомендациям стандартная химиотерапия состоит из двух этапов - этап индукционни и этап консолидации. Она может доходить до двенадцати курсов. Цель индукционной химиотерапии - получить максимально возможный контроль над опухолью и/или количеством опухолевых клеток. Цель консолидирующей химиотерапии - закрепить результаты лечения предыдущего этапа. В качестве препаратов используют доксорубицин, а также комбинации из таких цитостатиков как ифосфамид, карбоплатин и этопозид (сокращённо этот блок называют ICE), или комбинации из таких цитотастиков как винкристин, циклофосфамид и актиномицин (сокращённо такой блок называют VCA). Эти блоки вводят внутривенно‎ и их чередуют друг за другом.

Препараты расходятся по всему организму через кровоток, поэтому эта химиотерапия называется системная [системный‎]. Чтобы ещё более эффективно доёти до опухолевых клеток в центральной нервной системе (ЦНС‎), непосредственно в спинномозговую жидкость [ликвор‎] через [желудочки мозга‎] вводят также цитостатик метотрексат. Такая химиотерапия называется инравентрикулярная [интравентрикулярный‎] или интратекальная [интратекально‎]. Она очень важна, поскольку через наш гематоэнцефалический барьер‎ лекарства могуть проходить в ЦНС лишь в ограниченном объёме.

Лучевая терапия

В зависимости от возраста пациента на момент лечения лучевая терапия‎ может проводиться во время или после химиотерапии. Облучение делают с помощью высокоэнергетического электромагнитного [электромагнитный‎] излучения, которое подаётся извне через кожу на конкретный участок с опухолью. Облучение повреждает ДНК опухолевых клеток и они начинают погибать.

Лучевая терапия, как и полное хирургическое удаление опухоли, на сегодняшний день является одним из наиболее важных методов лечения рабдоидных опухолей. Она даёт хорошие результаты в лечении АТРО и, как показывает практика, больные выигрывают, если лучевую терапию начинают на раннем этапе лечения. Однако её применение ограничено из-за поздних (отдалённых) осложнений, связанных с лечением. Особенно это касается младенцев и маленьких детей, чей мозг всё ещё развивается. Лучевая терапия на ранних стадиях развития может, в частности, привести к серьёзным нарушениям нормального развития интеллекта (когнитивного развития). Поэтому химиотерапия и, при необходимости, высокодозная химиотерапия‎ используются в попытке отсрочить облучение на как можно более длительный срок или вообще избежать его.

Если специалисты видят возможность для проведения лучевой терапии, то время облучения, объём области-мишени, которую будут облучать, вид облучения (фотон‎ы или протон‎ы) и суммарная доза облучения зависят от возраста пациента, от чувствительности тканей, которые ещё развиваются и от прогностических факторов.

По действующему клиническому руководству по лечению АТРО облучение рассматривается для детей с локализованными опухолями в возрасте 12-18 месяцев. Область опухоли получает суммарную дозу до 54 грей‎ (принято сокращение "Гр"). У детей, у которых опухоль разошлась по центральной нервной системе через ликвор‎ (лептоменингиальные метастатические опухоли), облучение головного и спинного мозга (краниоспинальная лучевая терапия) дают, начиная с трёхлетнего возраста. В этом случае рекомендуется общая доза 35,2 Гр на всю центральную нервную систему плюс дополнительная доза (специалисты называют её "буст") на первичную опухоль [первичная опухоль‎] (всего до 55 Гр).

Современные методы облучения, такие как лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT), позволяют свести к минимуму лучевое повреждение здоровых тканей. Иногда вместо обычной лучевой терапии (фотонами) некоторым пациентам дают протонную терапию [протонная терапия‎] (с использованием протонного излучения). Например, для очень маленьких детей или если протонная терапия имеет явные преимущества. Это связано с тем, что протонная терапия особенно безопасна для тканей и эффективна.

Необходимое замечание по исследовательскому протоколу SIOPE ATRT01: одна из целей этого исследовательского протокола - выяснить, можно ли избежать поздних осложнений у младенцев, вызванных радиацией, если использовать высокодозную химиотерапию без облучения и при этом не снижатьшансы пациента на выздоровление. С этой целью специалисты исследуют, не уступает ли высокодозная химиотерапия современной стандартной лучевой терапии (12 курсов химиотерапии плюс облучение). В эксперементальную группу протокола включаются дети в возрасте 12-35 месяцев, у которых нет метастазов [метастазы‎] и синдрома предрасположенности к рабдоидной опухоли. Более подробную информацию об исследовании и о том, как проходит лечение, можно найти в дополнительной информации по исследовательскому протоколу SIOPE ATRT 01.

Высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация костного мозга

У некоторых пациентов вместо стандартной химиотерапии, о которой мы рассказали выше, на этапе консолидации могут давать высокодозную химиотерапию [высокодозная химиотерапия‎] и после неё сразу делают аутологичную трансплантацию стволовых клеток крови [см. аутологичная трансплантация костного мозга‎]. В этом случае пациент после шести курсов стандартной химиотерапии (индукционная химиотерапия, см. выше раздел "Химиотерапия") получает лечение препаратами карбоплатин и тиотепа (сокращённо такие блоки называют CARBO/TT) . Доза цитостатик‎ов, которые вводят при таком лечении, настолько высока, что убивает даже самые устойчивые (резистентные) раковые клетки в организме.

Но поскольку интенсивное лечение уничтожает не только раковые клетки, но и нашу кроветворную систему в костном мозге [костный мозг‎], то гемопоэтические стволовые клетки (стволовые клетки‎ крови) берут из костного мозга или из крови пациента до начала высокодозной химиотерапии и потом их вводят обратно (трансплантируют) после завершения лечения. Специалисты также называют это аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (или аутологичная трансплантация костного мозга‎).

Однако для такого вида лечения есть обязательное условие. Большая часть злокачественных клеток должна быть уже уничтожена стандартной химиотерапией, то есть достигнута так называемая ремиссия‎. Так как это лечение тяжёлое и связано с очень большими рисками, то также имеют большое значение возраст и общее состояние здоровья ребёнка.

На сегодняшний день неясно, является ли высокодозная химиотерапия более эффективной, чем стандартная химиотерапия (для детей младше 12 месяцев) или обычное комбинированное лечение химиотерапия/лучевая терапия (для детей от 12 месяцев и старше). Общеевропейское зонтичное исследование/исследовательский протокол SIOPE ATRT01, которое проводится с 1 июня 2021 года, направлено на изучение этих вопросов (в медицине в "зонтичных исследованиях" сравниваются разные методы лечения).

Дополнительная информация об исследовательском протоколе SIOPE ATRT01. В этом протоколе специалисты анализируют и оценивают, если детям в возрасте 12-35 месяцев после этапа индукционной химиотерапии давать высокодозную химиотерапию (без облучения) как этап консолидирующего лечения, то даст ли это такие же хорошие результаты, как и комбинированное лечение (то есть лучевая терапия и химиотерапия), которое до сих пор считалось стандартом. Для детей младше 12 месяцев или детей, которым нельзя давать лучевую терапию, в исследовательском протоколе будет изучаться вопрос, даёт ли высокодозная химиотерапия на этапе консолидирующего лечения лучшие показатели выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией (более подробную информацию см. в разделе об исследовательских протоколах "Исследовательский проткол SIOPE ATRT 01").

Дополнительную общую информацию о трансплантации стволовых клеток можно найти здесь.

Новые подходы к лечению

Несмотря на имеющиеся в настоящее время интенсивные методы лечения, перспективы излечения детей с АТРО неудовлетворительны. Особенно это касается пациентов из группы высокого риска (молодой возраст, неблагоприятный молекулярный‎ подтип, герминальная мутация‎ и/или метастазированная опухоль). Кроме того, интенсивная терапия приводит не только к острым побочным эффектам, но и к долгосрочным поздним последствиям (например, потере слуха, которая сопровождается соответствующими нарушениями развития, или сенсорным нарушениям, таким как нарушение слуха и зрения). Это может иметь долгосрочное влияние на качество жизни человека.

Чтобы найти новые лекарства и методы лечения, учёные продолжают интенсивно исследовать эти опухоли. Основное внимание уделяется молекулярным механизмам, которые приводят к развитию и распространению рабдоидных опухолей. Изучение сигнальных каскадов, которые изменяются в рабдоидных опухолях, позволило выявить различные вещества, которые могут быть полезны в лечении рабдоидных опухолей. Многообещающие новые подходы к лечению будут проверяться в исследовательских протоколах.

Для пациентов с рецидивом AТРО существуют различные подходы в рамках испытаний индивидуализированного лечения. К ним относятся эпигенетически‎ активные вещества, такие как децитабин или препарат рибоциклиб, а также так называемые ингибиторы контрольных точек‎. Одним из возможных вариантов лечения является метрономная терапия‎, например, в рамках протокола MEMMAT.

К сожалению, в настоящее время существует лишь несколько открытых исследований I/II фазы для больных детей. Например, в исследование NivEnt включены только дети с определённым молекулярным подтипом АТРО (ATRT-MYC). Исследователи лечебного регистра EU-RHAB ведут кропотливую работу по поиску и применению новых лекарств. Это всегда должно происходить в рамках клиническх контролируемых исследовательских протоколов (см. также следующий раздел).

По каким протоколам и регистрам лечат детей?

В Германии всех детей и подростков с подростков с рабдоидными опухолями центральной нервной системы лечат по клиническим рекомендациям и/или по единым (стандартизированным) протоколам, которые ставят своей целью улучшить шансы на выживание. То есть детей лечат по исследовательским протоколам, которые в Германии называются исследования оптимизации терапии‎, а также по лечебным регистрам. Исследовательские протоколы - это клинические исследования, они строго контролируются. Их цель – лечить заболевших детей по самым современным научным разработкам. Одновременно эти исследования дают возможность улучшать подходы к лечению и за счёт этого добиваться прогресса в лечении.

Дети, которые не лечатся по действующему исследовательскому протоколу (например, если на момент болезни такого протокола не было; или если заболевший не подходит под критерии, которые являются обязательными для приёма в действующий протокол), проходят через лечебные регистры. Основная цель такого регистра - документировать все клинические, молекулярно-генетические [молекулярно-генетический‎] и связанные с терапией данные о пациентах в надежде получить более полное представление о биологии опухоли. Кроме того, центр, отвечающий за ведение лечебного регистра, обычно предоставляет команде врачей рекомендации по лечению (хотя они и не являются обязательными). Эти рекомендации консультационного характера основываются на данных по лучшим возможным вариантам лечения, которые известны на данный момент. Таким образом заболевшие дети могут получать максимально эффективное лечение, если нет исследовательскогго протокола.

В настоящее время для пациентов с ATРО работают исследовательский протокол SIOPE ATRT 01 и лечебный регистр EU-RHAB. Другие исследовательские протоколы находятся в стадии планирования. Дополнительную информацию о текущих протоколах/регистрах можно прочитать ниже.

Европейский лечебный регистр рабдоидных опухолей (EU-RHAB-Register)

Поскольку рабдоидные опухоли являются очень редкими, на конференции с целью достижения общего согласия (консенсуса) в Италии в 2007 году по инициативе экспертов Немецкого Общества детских онкоголов и гематологов GPOH‎ было решено всех пациентов с рабдоидными опухолями в одной части Европы регистрировать в Европейском лечебном регистре рабдоидных опухолей (EU-RHAB Registry) и лечить их по единой стандартной схеме лечения (консенсусная терапия). Схему лечения разработывали в рамках международной сети экспертов. С ней можно познакомиться в разделе "Как лечат рабдоидную опухоль ЦНС?", также она подробно орисывается в текущем клиническом руководстве по лечению АТРО. Если ребёнок не проходит лечение в рамках экспериментальной группы исследовательского протокола, то эта схема лечения является стандартом для всех рабдоидных опухолей (независимо от того, в каком месте организма выросла опухоль). И её надо индивидуально адаптировать к конкретному заболевшему ребёнку.

Многие страны мира регистрируют своих пациентов в этом лечебном регистре EU-RHAB. Больницы Германии, в которых лечатся дети и подростки с онкологическими заболеваниями, по закону обязаны регистрировать всех больных в соответствующие исследовательские протоколы или в лечебные регистры, которые разрабатываются экспертами профессиональными сообществами врачей. Европейский научно-исследовательский центр лечебного регистра находится в детской больнице Университетской клиники г. Аугсбург под руководством профессора, д-ра мед. наук Михаэля К. Фрювальда. Примечание: с 24.04.2023 лечебный регистр временно приостановил регистрацию новый пациентов! В ближайшее время будет открыт новый лечебный регистр (EU-RHAB 2.0).

Исследовательский протокол SIOPE ATRT 01

В июле 2021 г. стартовал международный мультицентровый исследовательский протокол по лечению детей с АТРО. Он разрабатывался в рамках лечебного регистра EU-RHAB. Этот исследовательский протокол SIOPE ATRT01 является "зонтичным" исследованием. Термин "зонтичное" в данном контексте означает, что исследование состоит из нескольких частей и распределяет пациентов по группам терапии в зависимости от их профиля риска.

В это "зонтичное" исследование берут всех европейских пациентов в возрасте 0-17 лет. В него интегрирован рандомизированный исследовательский протокол по лечению пациентов в возрасте 12-35 месяцев [смотри рандомизация‎]. В исследовательском протоколе работают многочисленные клиники в Германии и почти во всех европейских странах (включая Францию, Швейцарию, Англию, Испанию и Португалию). Научно-исследовательский Центр протокола находится в Университетской клинике г. Аугсбург под руководством профессора, доктора медицинских наук Михаэля К. Фрювальда. Подробнее о лечении в исследовательском протоколе можно прочитать здесь.

Новые исследовательские протоколы

На базе лечебного регистра EU-RHAB (на основе собранных данных) также разрабатываются новые исследовательские протоколы. В настоящее время планируется иследование I/II фазы, в котором будет проверкяться эффективность нового вещества, которое предположительно должно быть эффективным против рабдоидных опухолей. Кроме того, разрабатывается новый протокол лечения для пациентов с рецидивом болезни.

Какие шансы вылечиться от рабдоидной опухоли ЦНС?

Шансы на выздоровление (прогноз‎) у детей с рабдоидной опухолью центральной нервной системы значительно улучшились благодаря стандартизированным мультимодальным стратегиям лечения по европейскому лечебному регистру EU-RHAB. В наиболее благоприятной группе лечения 5-летняя выживаемость составляет более 71,5%. Однако для детей с неблагоприятными прогностическими факторами перспективы выживания по-прежнему остаются невысокими, несмотря на интенсивную терапию. Как показывают результаты анализа данных регистра EU-RHAB, в среднем, т.е. во всех группах риска, 5-летняя выживаемость составляет около 35-40%.

Основными прогностическими факторами являются, в частности, возраст ребёнка на момент постановки диагноза, конкретный тип опухоли (наследственный или ненаследственный, молекулярный‎ подтип), а также размер опухоли, где именно она выросла и насколько успела распространиться по организму и, как следствие, насколько возможно удалить её полностью (см. также раздел "Как составляют план лечения"). Поэтому шансы на выживание у каждого ребёнка разные.

• У детей, у которых рабдоидная опухоль локальная (т.е. выросла ограничено на определённом участке), не дала метастазы, хорошо операбельная и ненаследственная, ребёнок на момент постановки диагноза был старше 3 лет, обычно имеют хорошие перспективы на выздоровление. Но при условии, что опухоль можно было полностью удалить во время операции и можно было рано проведить лучевую терапию..
• У детей, у которых такая же ситуация с болезнью, но их возраст от 1 до 3 лет, имеют более высокий риск рецидива. А это значит, что перспективы выздоровления менее благоприятные.
• Наиболее неблагоприятный прогноз для младенцев и детей младше 1 года, особенно если у них также есть определенные молекулярные подтипа АТРО.
• Это же относится и ко всем остальным пациентам с неблагоприятными прогностическими факторами, то есть с рабдоидной опухолью высокого риска. Сюда относятся все пациенты, у которых есть герминогенная мутация‎, то есть предрасположенность к появлению рабдоидной опухоли, а также пациенты, у кого первичная опухоль‎ неоперабельна или же опухоль дала метастазы.

Однако есть и такие пациенты, которым лечение (операция, химиотерапия, в некоторых случаях высокодозная химиотерапия и лучевая терапия) помогает, несмотря на то, что у них есть неблагоприятные прогностические факторы, и тогда возможно излечение от болезни на долгое время. В исследовательских протоколах изучаются новые подходы молекулярной терапии. Их цель - улучшить шансы на выздоровление также и для таких пациентов из группы высокого риска.

Необходимое замечание: когда мы говорим о показателях выживаемости, это значит, что мы даём только статистику. Статистика точно описывает важные данные по этой форме рака у всех детей. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет.

Рабдоидные опухоли ЦНС (основная информация) - AT/RT (PDF-Datei) (444KB)
11.06.2025