Генетика ретинобластомы / Как болезнь передаётся по наследству?

автор:  Maria Yiallouros, Переводчик:  Dr. Natalie Kharina-Welke, Последнее изменение: 2016/11/21 https://kinderkrebsinfo.de/doi/e182881

В зависимости от генетических особенностей и от конкретной формы болезни ретинобластомы делят на следующие формы [LOH2007‎]:

  • Семейная ретинобластома: у 10-15% заболевших детей в семье уже кто-то болел ретинобластомой. В таких случаях речь всегда идёт о наследственной (врождённой) форме болезни. Чаще всего у этих детей встречается двусторонняя ретинобластома.
  • Спорадическая двусторонняя ретинобластома: у 35% заболевших детей встречается двусторонняя ретинобластома, при этом в их семьях никто из родственников раньше не болел (поэтому специалисты говорят о спорадической форме болезни, то есть такой, которая возникла случайно). Почти у всех детей с двусторонней спорадической ретинобластомой болезнь также имеет наследственную (врождённую) форму.
  • Спорадическая односторонняя ретинобластома: примерно у 55-60% детей с ретинобластомой болен только один глаз и в их семьях никто из родственников раньше не болел. У большинства из этих детей (от 85 до 90%) форма болезни ненаследственная.

Как возникает ненаследственная (спорадическая) ретинобластома?

Ненаследственная форма ретинобластомы появляется тогда, когда в одной отдельной клетке сетчатки происходит поломка двух аллелей [аллель‎] гена ретинобластомы, то есть в ген‎е ретинобластомы происходят две мутации [мутация‎] (на языке специалистов это называется соматическая мутация). У детей с этой формой болезни почти всегда растёт только одна опухоль (врачи говорят об унифокальной ретинобластоме) и только в одном глазу (специалисты называют это односторонней ретинобластомой, или унилатеральной опухолью). Такая ретинобластома не передаётся по наследству.

Как возникает наследственная (спорадическая или семейная) ретинобластома?

У наследственной формы ретинобластомы (спорадической и семейной) генетическая [генетический‎] поломка, то есть первая мутация, уже есть в зародышевой клетке, то есть в материнской яйцеклетке или в отцовском сперматозоиде. Поэтому, когда эмбрион развивается и его клетки делятся, поломанный ген‎ есть во всех клетках организма ребёнка.

Изменённый ген может передаваться по наследству от одного из родителей, то есть быть врождённым. В этом случае говорят о семейной ретинобластоме. Либо в зародышевой линии одного из родителей внезапно происходит герминальная мутация и изменённый ген впервые появляется в зародышевых клетках. В этом случае говорят о спорадической ретинобластоме. Так как в обоих случаях изменённый ген ретинобластомы находится во всех клетках организма (независимо от того, где произошла генная поломка), то обычно по анализу крови (а именно анализ ДНК гена RB 1 по лейкоцитам) можно определить, есть ли у ребёнка предрасположенность к этой болезни.

Но нужно подчеркнуть, что опухоль в обоих случаях начинает расти только тогда, если в одной клетке сетчатки повреждается второй аллель гена ретинобластомы. Поскольку у всех клеток сетчатки уже с самого начала повреждён один аллель мутантного гена и только после повреждения второго аллеля начинает расти опухоль (вторая мутация‎), поэтому наследственная форма ретинобластомы обычно проявляется в очень раннем детском возрасте. Как правило, опухоль растёт сразу в двух глазах (билатеральная ретинобластома) и часто она вырастает сразу в нескольких участках внутри одного глаза (на языке специалистов: мультифокальное поражение). Кроме того у детей с наследственной формой ретинобластомы есть повышенная вероятность заболеть другим видом рака. Главным образом это опухоли костей (остеосаркома‎) и опухоли соединительной ткани (саркомы мягких тканей‎), а также злокачественная меланома (рак кожи) [GAL1991‎].

У детей, которые унаследовали мутантный ген, очень велика вероятность заболеть ретинобластомой, чуть менее 100% [WIE2006‎]. С помощью генетического анализа можно более точно оценить индивидуальную предрасположенность к этой болезни. Если вся генетическая информация исследована не полностью, то из истории болезни врачи могут получить некоторую необходимую информацию. Если у ребёнка несколько очагов опухоли, или его ближайшие родственники также болели, то врачи говорят о наследственной предрасположенности. Но и односторонняя ретинобластома тоже бывает наследственной (встречается у 10-15% детей).

Насколько высок риск того, что врождённая (наследственная) ретинобластома может передаться по наследству будущим детям?

Вероятность того, что ребёнок с врождённой ретинобластомой может передавать по наследству эту болезнь, составляет 50%. Наследственная (врождённая) форма болезни всегда есть у детей с семейной ретинобластомой и почти всегда у детей со спорадической двусторонней (билатеральной) ретинобластомой.

У детей со спорадической односторонней ретинобластомой болезнь бывает наследственной (врождённой) только примерно в 15% всех случаев. Поэтому у них статистическая вероятность того, что болезнь может перейти по наследству, составляет не больше около 6% [LOH2007‎].