ALLTogether1

Ersterkrankung einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL)

Prospektive, internationale, multizentrische, randomisierte Phase-III Studie

Allgemeine Studienziele

• Für eine substantielle Patientengruppe (VLR und IR – Low), die mit einem niedrigen Rückfallrisiko identifiziert wird, soll getestet werden, ob ein Verzicht auf Anthrazykline am Ende der Konsolidierungstherapie ohne Einbuße im ereignisfreien Überleben möglich ist. Diese Therapiephase ist geprägt von häufigen, schwerwiegenden Therapiekomplikationen, sowie mit gravierenden kardiovaskulären Spätfolgen assoziiert. Eine Therapiereduktion kann hier einen entscheidenden Beitrag zur Vermeidung von akuten und späten Therapiekomplikationen ermöglichen.
• In dem IR-Low Arm wird zudem randomisiert getestet, ob ein Verzicht auf Dexamethason/Vincristin Pulse in der Erhaltungtherapie ohne erhöhtes Rezidiv-Risiko möglich ist.
• Inotuzumab soll randomisiert in Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko (IR-high) nach Ende der Konsolidierungstherapie eingesetzt werden. Inotuzumab verbindet die gerichtete Immuntherapie mit der klassischen Chemotherapie. Nachdem der Antikörper sich spezifisch über das CD 22 Epitop an die Oberfläche von B-Vorläufer-Leukämiezellen geheftet hat, wird das Zytostatikum Calicheamycin in die Zelle eingeschleust und bewirkt ein zielgerichtetes Abtöten der Leukämiezellen. Der Calicheamycin-konjugierte Antikörper entfaltet seine Wirkung unabhängig von Patienten-eigenen Immunzellen, die häufig unter der Chemotherapie geschwächt sind und den Behandlungserfolg mit zum Beispiel bi-spezifischen T-Zell engagierenden Antikörpern wie Blinatumomab einschränken können. Erstmals wird dieses Medikament in der Erstlinientherapie bei Kindern mit ALL in Europa randomisiert getestet gegen eine Intensivierung der Erhaltungstherapie durch die molekular-pharmakologisch gesteuerte Verabreichung von Thioguanin zusätzlich zur Standarderhaltungstherapie. Pharmakologische Studien der NOPHO-Studiengruppe ergaben, dass die Hinzunahme von Thioguanin mit einer deutlich gesteigerten Therapieintensität und Verringerung der Rückfallquote einhergeht.
• Prüfung der Effektivität und Sicherheit der Einführung von Imatinib ab Tag 15 der Induktion für Patienten welche die ‚BCR/ABL like‘ Gensignatur aufweisen.
• Zudem sieht das CoALL-ACT Therapieprotokoll eine primäre Immuntherapie mittels CAR-T Zellen für Patienten mit einem unzureichenden Therapieansprechen und damit einem pEFS von < 50% im Rahmen der verfügbaren, konventionellen Therapien vor. Die Vorbehandlung im ALLtogether Protokoll, sowie die logistischen Vorbereitungen zur Durchführung der CAR-T Zell Therapie sind notwendigen Voraussetzungen, damit diese Patienten in einer separaten Studie erstmals im Rahmen der Erstlinientherapie CAR-T Zellen erhalten können. Europaweit ist das ALLtogether Protokoll damit die einzige Studie, welche diese innovative Therapiemodalität in der Erstlinienbehandlung ermöglicht.

Alle Patienten erhalten eine risikoadaptierte Induktionschemotherapie. Nach der Induktion werden die Patienten mit einer B-precursor Leukämie entsprechend den klinischen, genetischen und Response (MRD-Ansprechen Tag 29) -Faktoren stratifiziert in die Arme:
-Standardarm (SR)
-Intermediate Arm (IR)
-Hochrisikoarm (HR).
Im Intermediate Arm findet eine weitere Stratifizierung in die Arme IR-Low und IR-High statt.
Im Hochrisiko Arm findet eine weitere Stratifizierung in die Arme HR-Chemo und HR-HSCT statt. HR-Patinten können auch für eine CAR-T-Zell Threpaie in Frage kommen.
Patienten, die ein Down-Syndrom, eine T-ALL oder eine BCR/ABL Fusion haben, werden in eigenen Therapiearmen behandelt.

Masterprotokoll

• Neu diagnostizierte Patienten mit T-lymphoblastischer oder B-Vorläufer Leukämie
• Alter zwischen 0 - < 46 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose, mit der Ausnahme von Kindern < 365 Tage mit KMT2A-r BCP ALL (siehe Ausschlusskriterien)
• Vorliegen einer Einwilligungserklärung von Erziehungsberechtigten und Patienten (je nach nationalen Vorgaben) vor dem Beginn aller studienspezifischen Maßnahmen
• Bestätigung der ALL durch ein Referenzlabor
• Alle sexuell aktiven Frauen im gebährfähigen Alter benötigen einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb der 14 Tage vor Behandlungsbeginn
• Bevor jeder Intervention/Randomisation wird eine zusätzliche Erhebung von Ein- und Auschlusskriterien zur Verfügung gestellt

Masterprotokoll

• Alter < 365 Tage bei Diagnose und KMT2A-r BCP-ALL. Diese Patienten sollten in Studien für KMT2A-r BCP-ALL eingeschlossen werden, falls es welche gibt.
• Alter > 45 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnose
• Patienten, die bereits eine andere Krebsdiagnose hatten (ALL ist Zweitmalignom); außer nach malignem Melanom, das nur lokal behandelt wurde.
• Rezidiv der ALL
• Patienten mit reifer B-ALL
• Patienten mit Ph-positiver ALL
• ALL als Folge eines Krebsprädispositionssyndroms (z.B. Li-Fraumeni-Syndrom, Keimbahn-ETV6 -Mutation), außer Down-Syndrome.
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (>10mg/m2/Tag) für mehr als eine Woche und/oder Behandlung mit Chemotherapie bis zu vier Wochen vor Diagnose
• Vorbestehende Kontraindikation für eine Behandlung im Rahmen des Protokolls
• Jede andere Erkrankung oder Zustand, der auf die Durchführung der Behandlung entsprechend des Studienprotokolls störend einwirkt, oder die fehlende Fähigkeit zur Kooperation und Compliance
• Bestehede Schwangerschaft zum Zeitpunkt der Diagnose
• Frauen/Mädchen im gebärfähigen Alter und geschlechtsreife Männer/Jungen, die sexuell aktiv sind und keine angemessenen Kontrazeptiva anwenden.
• Frauen während der Stillzeit
• Das Fehlen essentieller Daten zur Diagnose für die Registrierung