HIT HGG 2013

high grade glioma, diffuse intrinsic pontine glioma, and gliomatosis cerebri

First-line treatment of high grade glioma, diffuse intrinsic pontine glioma, and gliomatosis cerebri in children

The present trial is aimed to investigate if the addition of VPA or CQ to radiochemo- and maintenance therapy with temozolomide provides a survival advantage in comparison to each other and also in comparison to radiochemo- and maintenance therapy with temozolomide alone.
Differences in therapeutic efficiencies between comparison with a historical patient control from the previous trial HIT-HGG-2007 with temozolomide radiochemo- and maintenance therapy alone. Besides therapeutic efficiencies as indicated by event-free survival (EFS) and overall survival (OS) treatment-related toxicities will also be analysed.

As soon as diagnosis is confirmed the patients will be included into the trial. After the start of induction therapy with VPA , follows the combined radiation therapy (fractioned local radiation with a total dose of 54-60 Gy and administration of Temozolomide) and daily oraladminstration of Valproine acid. Four weeks after the end of the combined radio-chemotherapy the temozolomide
Nach Beginn der Induktionstherapie mit VPA erfolgt die kombinierte Radiochemotherapie (Fraktionierte Lokalbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 54-60 Gy und täglich dazu orales Temozolomid für maximal 49 Tage) und zusätzlich täglich orale Valproinsäure.
Vier Wochen nach Beendigung der simultanen Radiochemotherapie beginnt eine jeweils 5 Tage dauernde Behandlung mit oralem Temozolomid [150-200 mg/m2/d], die im Abstand von 28 Tagen insgesamt 12 Mal wiederholt wird. VPA wird bis zum 28. Tag des 12. Temodal-Zyklus verabreicht.

• Neu diagnostizierte, bisher unbehandelte und durch referenzhistologische Begutachtung bestätigtes hochgradiges diffuses Gliom (WHO Grad IV), anaplastisches Astrozytom (WHO Grad III).
• Neudiagnostiziertes, bisher nicht behandeltes und durch referenzradiologische Begutachtung gesichertes diffuses intrinsisches Ponsgliom.
• Neudiagnostizierte, bisher nicht behandelte, durch referenz-radiologische Begutachtung gesicherte Gliomatosis cerebri aller WHO-Grade
• Patientenalter bei Diagnosestellung ≥ 3 Jahre und < 18 Jah-re
• Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme durch den Patienten bzw. dessen gesetzlichen Vertreter

• Vom Studienprotokoll abweichende Vorbehandlung eines pädiatrischen hochgradigen Glioms (WHO Grad IV), anaplastischen Astrozytoms (WHO Grad III), (radiologisch gesicherten) diffusen intrinsischen Ponsglioms und (radiologisch gesicherter) Gliomatosis cerebri.
• Bekannte Allergien/Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation und/oder Dacarbazin und/oder 4-Aminoquinolin-verwandte Substanzen (Hydroxychloroquin, Amodiaquin)
• Eine vorausgegangene Chemotherapie innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung nach HIT-HGG-2013, oder Bestrahlung, welche die protokollgerechte Durchführung der Radiotherapie entsprechend des vorliegenden Protokolls nicht mehr erlaubt.
• Andere (simultane) Malignome
• Schwangerschaft / Stillen
• Sexuell aktive Patienten, die eine zuverlässige Kontrazeption ablehnen (z.B. Orale Kontrazeption; Intrauterinpessar, Kondome in Kombination mit Spermiziden)
• Aktuelle oder kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage vor Start der Behandlung nach HIT-HGG-2013) stattgefundene Behandlung mit einer anderen Studienmedikation oder Teilnahme in einer anderen Behandlungsstudie.
• Klinische Hinweise (z. B. ein constitutional mismatch repair deficiency score ≥ 3; Wimmer et al. 2014) und/oder andere Hinweise (z. B. fehlende intratumorale immunhistochemische Expression von mindestens einem der Mismatch-Repair-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, und/oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität) auf einen vorliegenden biallelischen (konstitutionellen) Mismatch-Repair-Defekt (bMMRD/CMMRD) oder einen vorliegenden heterozygoten Mismatch-Repair-Defekt (hereditäres nicht-polypöses Ko-lonkarzinom-Syndrome/HNPCC Syndrom/Lynch Syndrom).
• Sehr schlechter klinischer Allgemeinzustand mit Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und/oder intravenösen Katecholamingabe und/oder schwerster neurologischer Schädigung
• Schwere Begleiterkrankung (z. B. schwerer angeborener Immundefekt)
• Bekannte HIV-Positivität
• Schwerwiegende manifestierte Lebererkrankungen wie Porphyrie oder eine eigen- oder familienanamnestische schwere hepatische Dysfunktion, insbesondere medikamentenassoziiert
• Schwerwiegende Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
• Tödliche Leberdysfunktion bei Geschwistern, die mit Valproinsäure behandelt wurden
• Bekannter Defekt des Harnsäurezyklus
• Schwerwiegenden Gerinnungsstörungen (im Fall einer Thrombopenie bitte vor Behandlungsbeginn die Grund-voraussetzungen zum Blutbild beachten)
• Retinopathie und eingeschränktes Gesichtsfeld (Ausnahme: Hirntumorbedingte Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes)
• Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (Favismus)
• Myasthenia gravis
• Bekannnte Porphyrie
• Der Einsatz von Valproinsäure im Rahmen der Behandlung einer vorbestehenden Epilepsie
• Der Einsatz von Chloroquin oder Hydroxychloroquin im Rahmen einer vorbestehenden medizinischen Indikation (Malaria, Lupus erythematodes oder andere Erkrankungen).