HIT-HGG Rez Immunovac

Bewertung der Wirksamkeit einer kombinierten Behandlung mit metronomischem oralen Cyclophosphamid, autologen gepulsten dendritischen Zellen aus Tumorlysat und doppelter Checkpoint-Blockade, gemessen am 6-Monats-Gesamtüberleben (OS) nach Tumorresektion bei Kindern und Jugendlichen mit rezidiviertem hochgradigem malignem Gliom.

Die an der Studie teilnehmenden Patienten erhalten
- Cyclophosphamid 100 mg p.o. pro Tag, aufgeteilt in zwei Dosen perioperativ (1,5 mg/kg/d, max. 100 mg) bis zum Tag vor der Impfung
- unstimulierte Leukapherese 7-10 Tage nach Absetzen der perioperativen Steroide
- 4 intradermale Injektionen von 2-20x106 DCs in die mit Imiquimod vorbereitete Haut in wöchentlichen Abständen, beginnend am Tag 9 nach der Leukapherese
- Tumor-Lysat-Boost-Impfungen intradermal 3 x monatlich und dann alle drei Monate, bis die Lysatreserven aufgebraucht sind
- Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 6 mg/kg alle 4 Wochen (max. 480 mg)

• Die Diagnose eines rezidivierenden hochgradigen malignen Glioms wurde durch zentrale neuropathologische und neuroradiologische Untersuchung (letzte MRT-Diagnose nicht älter als 4 Wochen) gestellt – einschließlich Glioblastoma multiforme (WHO IV), anaplastisches Astrozytom (WHO III), anaplastisches Oligodendrogliom (WHO III), anaplastisches Oligoastrozytom (WHO III), anaplastisches pilozytisches Astrozytom (WHO III), anaplastisches Gangliogliom (WHO III), anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom (analog zu WHO III), Riesenzellglioblastom (WHO IV) und Gliosarkom (WHO IV), die nach der Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten haben.
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Rezidivdiagnose 3 Jahre und älter, aber unter 21 Jahre alt waren
• Rückfalldiagnose
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (obligatorisch ab 14 Jahren) Lebensjahr) oder der Eltern (obligatorisch bis zum 18. Lebensjahr).
• Aussicht auf Resektion des Rezidivtumors durch Neurochirurgie (total, subtotal oder teilweise)

• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen Cyclophosphamid
• Bekannte Überempfindlichkeiten oder Kontraindikationen gegen Nivolumab oder Ipilimumab
• Andere bösartige Erkrankungen, entweder gleichzeitig oder innerhalb der letzten 2 Jahre
• Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung
• Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ I; Schilddrüsenunterfunktion, die nur einen Hormonersatz erfordert
• Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert; Hautkrankheiten (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne äußeren Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, sind zur Teilnahme berechtigt.
• Schwangerschaft und/oder Laktation
• Sexuell aktive Patienten, die sich weigern, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (orale Verhütung, Intrauterinpessare, Barrieremethoden in Verbindung mit Spermizid-Gel oder chirurgische Sterilität)
• Derzeitige oder kürzliche (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung
• Schwere Begleiterkrankungen (z. B. Immunschwäche-Syndrom)
• Schwere psychische Erkrankung oder neurologische Schädigung ohne Möglichkeit zur Kommunikation
• Klinische Anzeichen für intrakraniellen Druck
• Intrazerebrale Blutung, Gliomatose cerebri, Mittellinienverschiebung
• Keine schweren Blutbildanomalien: Leukozyten unter 2.000/µl, Hb unter10 g/dl, Thrombozyten unter 100.000/µl
• Keine schwerwiegende Erhöhung der Leberenzyme (über 2-3fache Erhöhung des Normalwerts)
• Laufende Re-Bestrahlung oder Chemotherapie (innerhalb der letzten 4 Wochen) (die Bestrahlung von zuvor nicht betroffenen Feldern ist erlaubt, aber nicht Teil dieser Studie)
• Geschätzte Lebenserwartung von weniger als 2 Monaten
• Vorbestehende schwere Herzerkrankung
• Vorhandensein von inoperablen Wirbelsäulenmetastasen
• Karnofsky/Lansky-Index unter 50%
• Aktive Infektion innerhalb der letzten 2 Wochen
• Frühere Infektion mit HIV, HCV, HTLV1/2, HBV (sofern nicht vor mehr als 5 Jahren und alpha-HBs über 100 U/ml), Lues, protozoischen Parasiten oder anderen chronischen bakteriellen Infektionen
• Im Hinblick auf die Prävention der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJD) müssen folgende Patienten ausgeschlossen werden: Patienten, die zwischen 1980 und 1996 länger als 6 Monate im Vereinigten Königreich gelebt haben; Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von vCJK; Empfänger von GH oder TSH menschlichen Ursprungs; Empfänger von Dura-Mater- oder Hornhauttransplantaten
• Patienten, die systemische immunosuppressive oder oder immunaktivierende Substanzen erhalten